免疫单药的局限性在当下临床用药中一览无余，无法挣脱化疗成了最大的弊端。对此，双免加成的O+Y双免方案打开了突破口。通过PD1单抗+CTLA4单抗的叠加增敏，增强了免疫治疗的杀伤力，在很多一线用药中拜托了化疗的身影，实现了无化疗时代的跨越。今日，O+Y再次拿下了胸膜间皮瘤的一线适应症！大有席卷全癌种之势。一线无化疗不是梦！
近日，美国食品药品监督管理局（FDA）批准欧狄沃®（纳武利尤单抗）联合伊匹木单抗用于既往未经治疗的、不可切除的恶性胸膜间皮瘤患者，欧狄沃联合伊匹木单抗是胸膜间皮瘤领域15余年来获FDA批准的首个新的系统性疗法，也是首个且目前唯一获批的免疫疗法，这是欧狄沃联合伊匹木单抗在胸部肿瘤中获批的第三个适应症，也是在所有瘤种中获批的第七个适应症。
此项批准基于CheckMate-743临床研究结果，该研究证实接受欧狄沃联合伊匹木单抗治疗的患者总生存期优于标准化疗 ，CheckMate-743是一项开放标签、多中心、随机、III期临床研究，旨在评估与标准化疗（培美曲塞联合顺铂或卡铂）相比，欧狄沃联合伊匹木单抗用于治疗经组织学分型证实为不可切除的恶性胸膜间皮瘤的治疗效果（n=605）。303例患者随机接受欧狄沃（3mg/kg，每2周一次）及伊匹木单抗（1mg/kg，每6周一次）治疗。302例患者随机接受顺铂（75mg/m2）或卡铂（AUC 5）联合培美曲塞（500 mg/m2）治疗。试验的主要终点为所有随机患者的总生存期（OS）。
研究显示，在随访至少22.1个月后，欧狄沃联合伊匹木单抗组（n=303）患者的总生存期(OS）优于含铂标准化疗组（n=302）（风险比[HR]：0.74[95%置信区间: 0.61, 0.89]；p=0.002），双免疫治疗组的中位总生存期（mOS）为18.1个月（95%置信区间：16.8, 21.5），化疗组为14.1个月（95%置信区间：12.5, 16.2）。双免疫治疗组患者2年生存率为41%，而化疗组仅为27%。
Checkmate-227研究纳入了无EGFR/ALK突变的晚期初治非小细胞肺癌患者，对于Ia部分PD-L1≥1%的患者（1189例），继续随机分为三组：NIVO（3 mg/kg Q2W）+IPI（1mg/kg Q6W）组、化疗组、NIVO单药（240mg Q2W）组。
结果显示，在ITT人群中（PD-L1≥1%和PD-L1<1%），全球数据和亚裔数据均显示双免可为患者带来更好的生存获益。亚裔双免疫组1年、2年、3年OS率分别为76%、53%和51%，双免对比化疗中位OS为36.2个月vs 22.9个月（HR=0.66，95%CI 0.48-0.92），与单纯化疗相比，双免降低了亚裔患者34%的死亡风险。全球双免疫组1年、2年、3年OS率分别为62%、40%和34%，双免对比化疗中位OS为17.1个月vs 13.9个月（HR=0.73，95%CI 0.64-0.84），与单纯化疗相比，双免降低了全球患者27%的死亡风险。
为了弥补免疫起效慢、假性进展等不足，Checkmate9LA研究把双免方案优化了一下，在O+Y双免基础上加入了2周期化疗。全球数据显示，联合组的中位OS显著优于化疗组（15.6个月 vs 10.9个月，HR 0.66），双免降低死亡风险34%。免疫联合组和化疗组的半年、1年OS率分别为81%vs73%和63% vs 47%。
亚裔数据生存获益和获益趋势全面赶超全球数据，联合组和化疗组的中位OS为NR vs 13.3个月，随访21个月依然未达到中位OS，但可以看到更为显著的获益趋势， HR 0.33，双免降低死亡风险67%。半年OS率100%，一年OS率93%，创晚期NSCLC一年生存率新高！
Checkmate-227研究中，纳武单抗+伊匹单抗双免联合凭借长效、低毒、泛人群的三大治疗优势，以生存提升为最终目标，将肺癌一线疗效推到新的历史高度。而CheckMate-9LA研究更加兼顾了各类治疗方法的优势，提出了2周期短化疗联合双免的全新治疗模式，这种短期强化治疗，弥补了免疫治疗的部分短板，如早期起效慢等。这两项成功研究的意义无疑是非常巨大的，为肺癌治疗提供了新的历史契机。
纳武单抗联合伊匹单抗一线治疗肾癌的获批基于CHECKMATE-214研究，患者按1:1的比例随机分组至纳武单抗+伊匹单抗组、纳武单抗单药组和舒尼替尼组。研究结果表明，两组（纳武单抗+伊匹单抗 vs 舒尼替尼）的OS为NE（未达到） VS 25.9个月，死亡率为32.9% VS 44.5%，ORR为41.6% VS 26.5%，中位PFS为11.6个月 VS 8.4个月。
纳武单抗联合伊匹单抗一线治疗黑色素瘤的获批基于CHECKMATE-067研究，患者按1:1的比例随机分组至纳武单抗+伊匹单抗组、纳武单抗单药组和伊匹单抗组。研究结果表明，纳武单抗联合伊匹单抗组患者的mPFS为11.5个月，确定的ORR为50%，CR为8.9%，≥6个月DOR的患者比例为76%！
6.肝癌首个获批的“双免疫”方案！打造二线最高疗效ORR32%！
CheckMate-040的1/2期研究，共纳入148例既往接受过索拉非尼治疗进展或不耐受的晚期肝癌患者, 以1:1:1的比例被随机分配到A、B、C三组中。A组（n=50）: O药1mg/kg + Y药3mg/kg，（O1+Y3）每3周一次，连续4个用药周期后续贯O药240mg，每2周一次；B组（n=48）: O药3mg/kg + Y药1mg/kg，（O3+Y1）每3周一次，连续4个用药周期后续贯O药240mg，每2周一次；C组（n=48）: O药3mg/kg + Y药1mg/kg，（O3+Y1）其中O药每2周一次、Y药每6周一次。
结果显示：ORR：33%（95％CI：20-48），CR为8%、PR为24%。各组的具体疗效，在2019年ASCO会议上报道如下：A组 ：ORR为32%，CR为8%，PR为24%，OS为22.8个月；B组 ：ORR为31%，CR为6%，PR为24%，OS为12.5个月；C组 ：ORR为31%，CR为0%，PR为31%，OS为12.7个月。
7. 二线获批 冲击一线 O+Y成为MSI-H/dMMR型mCRC新一线治疗选择
纳武单抗+伊匹单抗已获FDA批准用于在氟嘧啶、奥沙利铂、伊立替康等药物治疗后进展的微卫星不稳定 (MSI-H)或错配修复缺陷(dMMR)的转移性结直肠癌患者。研究结果表明，二线治疗的ORR为46%，CR为4.2%，47%的患者发生了严重的不良反应。
在一线治疗方面，Checkmate142研究为II期临床试验纳入45例既往未接受过转移性疾病治疗的患者（pts）接受纳武单抗 3 mg/kg Q2W+低剂量伊匹单抗1 mg/kg Q6W，直至疾病进展或停药。主要终点是客观应答率ORR。本次公布的为患者2年长期随访的有效性和安全性（中位随访29个月）。
结果显示：ORR：69%，CR为13%。mDOR：NR。mPFS：NR，2年PFS率为74%。mOS：NR，2年OS率为79%。
相较于之前的数据，此次ORR和CR都有提高，ORR 从 60%提高到 69%， CR从7%提高到13%，纳武单抗+低剂量伊匹单抗显示出稳定、持久的临床获益，并且随着随访时间的延长，耐受性良好，没有发现新的不良反应。O药+低剂量Y药可能是MSI-H/dMMR型mCRC患者新的一线治疗选择！
FDA基于Checkmate-227研究的Ia部分和Checkmate9LA研究批准纳武单抗+伊匹单抗±两周期化疗一线治疗PD-L1阳性（≥1%）NSCLC患者。
