惊！粪菌移植拯救PD1抑制剂难治癌症？联合免疫治疗临床数据首次公开！

“粪菌移植”

“粪菌”？是神马？是便便吗？相信我，你没看错！便便也能治病救人！

其实人们在很早以前就已经意识到了肠道对于健康的重要性，西方医学之父希波克拉底曾说过：“所有疾病，始于肠道（All disease begins in the gut）”。早在2018年11月，Nature Medicine曾发表过病历报告证明粪菌移植对免疫治疗相关并发症有着良好的治疗效果。同年，Science杂志又连发三篇重磅文章，聚焦肠道微生物对肿瘤免疫治疗的重要性。

那么由此联想到粪菌是否也能克服对免疫治疗的抗性呢？近日，以色列团队在Science上带给了我们答案。研究报告显示粪菌移植可促进PD1抑制剂治疗难治性黑素瘤患者的临床疗效。试验中10例被移植粪菌的患者，有3例实现部分缓解（PR），其中一例还是完全缓解（CR）。

“粪菌移植”（FMT）

顾名思义，就是将健康人粪便中的功能菌群，移植到患者胃肠道内，重建新的肠道菌群，从而实现肠道及肠道外疾病的治疗。目前抗PD1免疫疗法在转移性黑色素瘤患者中的完全缓解率（CR）为10-20%，但是大多数患者对PD1抑制剂不敏感，许多部分缓解（PR）的患者最终也疾病进展。为了克服抗PD1疗法的抗性，科学家们已经进行了广泛研究，其中最有前途的进展之一就是肠道菌群的调节。虽然目前没有特定的菌群可以对免疫疗法产生明显的临床效果，但是借用免疫应答良好的宿主肠菌进行粪菌转移可以产生令人鼓舞的临床疗效。

实验设计与结果

基于这些数据，研究者们设计了一项I期临床试验（NCT03353402），试验包括2名粪菌捐赠者（接受抗PD1治疗后完全缓解至少一年）以及10名粪菌接受者（被诊断为转移性黑色素瘤并进行过抗PD1治疗）。意在证明粪菌移植联合免疫治疗的疗效及安全性。

图A：实验设计步骤

实验结果表明接受1号捐赠者粪菌的5位患者中（以下简称组1），有3位患者达到PR，其中1位甚至达到CR。并且无进展生存期（PFS）超过了6个月。而接受2号捐赠者的5位患者（以下简称组2）肿瘤均未明显缩小。（图B）

图B

粪便16S rRNA基因测序分析表明，所有粪菌接受者治疗后肠道菌群组成均与基线显著不同。（p=0.02, FDR=0.05）

组1和组2治疗前微生物群组成之间无统计学显着差异（p = 0.36，FDR = 0.45）；且治疗后组1中3名肿瘤明显缓解的患者与其他2名无缓解的患者微生物群组成的也无明显功能或代谢差异。（图1）

图1：两组之间移植前后患者肠道菌群的变化

研究者认为可能是样本过小导致。如果扩大样本容量，那么也许两组之间没有显著差异，也可以会找到更适合粪菌移植接受者的特征。

尽管如此，本次临床试验已经证明了难治性转移性黑色素瘤患者联合CR患者的粪菌和重新诱导抗PD-1治疗是安全可行的，并且研究数据超出研究团队预期的30%客观缓解率，具有重要的潜在临床意义。

这些发现支持通过调节肠道菌群来克服对免疫疗法的抵抗力的概念，也对继续向肠道菌群方向探索有着重要影响。

重建肠道微生态，我们要做什么？

为什么说肿瘤复杂难治？是因为肿瘤的复杂性不仅仅体现在肿瘤的进化、异质性特点，更有人体自身的免疫细胞、肠道菌群等参与其中。因此，治疗不仅仅是药物的事情，正常作息和规律、适当的饮食，对保证人体肠道菌群的生态完整也很重要！而单一补充益生菌肯定不能维持肠道最佳的平衡状态，更何况市面上的益生菌公司多如牛毛，鱼龙混杂。吃到嘴里的东西，如果出现质量问题，后果不堪设想！想想当年的XX奶粉（惊恐脸）……因此，保持均衡饮食是最好的选择!

01 避免饮食太单一

饮食单一会直接导致肠道微生态的来源单一，菌群的多样性变少，长期只吃少数几种食物可能会导致肠道微生态异常。

所以蛋白质、脂肪、碳水、蔬菜、水果、肉类……均衡搭配，更可能养出多样化的菌群和平衡强大的免疫系统。

02 重视膳食纤维的补充

富含膳食纤维的饮食有助于维持健康的肠道微生物群。通常来说，食物中膳食纤维主要来自植物性食物如蔬菜水果、豆类和各种谷类。我国居民膳食纤维的主要来源是谷物。全谷物和杂豆富含膳食纤维。

因此除了摄入足量的蔬菜水果，建议主食粗细搭配，注意增加全谷物和杂豆类食物。

中国营养学会丨推荐

• 低能量 1800 kcal 膳食中膳食纤维为 25g/d；

• 中等能量膳食 2400 kcal 为 30g/d；

• 高能量膳食 2800 kcal 为 35g/d 。

03 尽量避免使用抗生素

抗生素会抑制或消灭肠道内的有益或有害菌群，引起肠道菌群失衡。这是导致肠道菌群失调症最常见的原因。

04 多运动，以防肠道动力异常

运动不足会影响肠道动力，肠道动力存在障碍时，食物推进速度减慢，细菌在肠道内滞留时间过长、大量繁殖，也会造成肠道菌群失调。

05 畅情志，慎起居

肠道也是情绪器官，要注意调畅情志，怡情养性，保持心情舒畅,及时减压，适当放松自己。

起居规律，不熬夜晚睡，养成规律的生活习惯。

参考资料：

Baruch EN, Youngster I, Ben-Betzalel G, Ortenberg R, Lahat A, Katz L, Adler K, Dick-Necula D, Raskin S, Bloch N, Rotin D, Anafi L, Avivi C, Melnichenko J, Steinberg-Silman Y, Mamtani R, Harati H, Asher N, Shapira-Frommer R, Brosh-Nissimov T, Eshet Y, Ben-Simon S, Ziv O, Khan MAW, Amit M, Ajami NJ, Barshack I, Schachter J, Wargo JA, Koren O, Markel G, Boursi B. Fecal microbiota transplant promotes response in immunotherapy-refractory melanoma patients. Science. 2020 Dec 10:eabb5920. doi: 10.1126/science.abb5920. Epub ahead of print. PMID: 33303685.

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