免疫治疗可谓肿瘤治疗领域的“流量担当”，目前，一代免疫药物已成为免疫治疗的主力，面对单药有效率不足30%的壁垒，二代药物疯狂崛起，以Merck研发的PD-L1/TGF-β双抗M7824、康方生物自主研发的PD-1/CTLA-4双抗AK104、康宁杰瑞的PD-1/CTLA-4双抗KN046、信达生物和礼来共同研发的PD-1/PD-L1双抗IBI318等为代表的二代免疫药物，除了主体PD1/PDL1靶点外，还增加了另外一个靶点药物提升疗效，形成一药双靶的升级免疫单抗！疗效倍增，毒副减半，实力不容小觑。然而2020年1月20日，美通社（PR Newswire）发布：M7824一线治疗非小细胞肺癌（NSCLC）Ⅲ期研究提前终止，原因是该研究经独立委员会评估，不太可能达到预设的主要研究终点。 一代神药跌下神坛，让人不禁唏嘘，万众期待的免疫2.0升级时代还有多远？今天，我们就来讲讲二代PD1的故事。
神药M7824
bintrafusp alfa（M7824）由Merck自主开发，是一种双功能的融合蛋白，为PDL1/TGF-β双抗，由两个部分构成的。一端是能够识别结合PD-L1的抗体结构（Y），类似于T药、B药、I药等已经上市的PD-L1抗体；另一端是可以结合TGF-β的TGF-β受体II型融合蛋白（Trap），可以捕获TGF-β，从而减少肿瘤组织及其周围促癌的TGF-β。
1.初露锋芒，M7824二线治疗NSCLC 创下史上免疫单药疗效新高
在2018年ASCO，M7824二线治疗晚期NSCLC的结果公布，PD-L1阳性患者群体(PD-L1>1%)的总体缓解率ORR达到了40.7%(n=11/27)。在PD-L1高表达 (PD-L1>80%)患者的ORR更是高达71.4%(n=5/7)！
在GSK披露的2018年财报中，M7824在2线疗法治疗NSCLC的ORR达到86％，创下史上免疫单药疗效新高！
2. 开疆扩土，M7824肝癌、宫颈癌收获高效 全癌种布局
M7824后线治疗肝癌的NCT02699515研究是一项开放性、剂量递增的I期试验，旨在评估M7824的安全性和耐受性，纳入了23名经多线治疗的转移性或局部晚期实体瘤患者，且未选择肿瘤PD-L1表达。包括9名肝癌患者（其中既往接受过一线治疗患者达66.7%，二线治疗患者达11.1%，三线治疗患者11.1%，≥四线治疗的患者为11.1%，丙肝患者达66.7%)和14名实体瘤患者（其中≥四线治疗患者达64.3%）。结果显示：所有患者ORR为14.3%， DCR为35.7%,其中两名患者PR（部分缓解），3例患者SD（病情稳定）。mPFS：1.3个月(95% CI，0.9-6.7)，mOS：4.4个月(95% CI，2.1-18.6)。
2018 年 ASCO 年会上，默克公布了 M7824 的多项临床研究进展，其中一项显示了 M7824 在 HPV 阳性肿瘤治疗上的有效性。该研究招募了 17 位 HPV 相关癌症患者，包括肛门癌、宫颈癌和少数头颈鳞癌患者，其中 12 位患者有确定的 HPV 感染，使用不同剂量的 M7824 进行治疗。在这 12 位确定 HPV 感染的患者中，一位患者肿瘤完全消失，4 位患者肿瘤明显缩小，1 位患者肿瘤稳定不进展，总的有效率高达 41.7%。
此后，M7824全癌种布局，在胸腺癌、乳腺癌、胰腺癌、小细胞肺癌等多癌种进行布局。
3.走进中国，多项临床获批
2018年11月12日，默克PD-L1/TGF-β双抗M7824获得我国CDE受理公示，正式走进我国。发展到如今，M7824在我国的临床试验已经涵盖NSCLC、胆管癌、宫颈癌几大癌种。
4.高光时刻 ，FDA授予M7824治疗胆管癌的孤儿药资格认定
2018年12月，FDA授予M7824治疗胆管癌的孤儿药资格认定，获批基于同年10月ESMO大会上公布的M7824治疗胆管癌的最初数据：在接受铂类一线治疗后病情依然发展的亚洲患者中的临床活性。通过IRC评估，全部30名患者的客观缓解率（ORR）为20％，并且在PD-L1水平上观察到对治疗的响应，响应持续时间为8.3个月至13.9个月以上。2019年更新的数据显示30名患者的ORR为23％，中位PFS为2.6个月，中位OS为12.7个月。
5.遭遇滑铁卢，M7824肺癌一线挑战K药失败
2020年1月20日，美通社（PR Newswire）发布：M7824一线治疗非小细胞肺癌（NSCLC）Ⅲ期研究提前终止， NTR@PID Lung 037三期临床中期分析显示无法击败默沙东的PD-1抗体K药。这个试验招募PD-L1高表达、无EGFR变异的四期NSCLC患者，预计招募584人，一级终点为PFS和OS。
默克选择与K药进行头对头比较可能一方面是对非对照实验结果的过度解读，要知道，在肺癌的治疗中，ORR有时候并不能完全转化为PFS/OS。此外，面对免疫药物几近饱和的市场，进场晚想要翻盘就必须冒险一搏。虽然当然一线NSCLC失败不等于这个产品就不能上市了，在TGFb更关键、标准疗法不是K药的肿瘤治疗中还可能有一席之地。比如NSCLC二线或后线，比如胆管癌等。一个临床研究失败并不能全盘否定一个药或一类药，二代PD1的药理和作用都是有目共睹的。
国产二代免疫潜力股AK104
AK104是康方生物自主研发、拥有完全自主知识产权及全球开发权的国际首创抗PD-1/CTLA-4双特异抗体新药，采用康方独有的Tetrabody双特异抗体技术，通过对IgG-ScFv的双特异抗体结构的优化，既保证了双特异抗体的高亲和力，又提高了分子成分均一性、稳定性及规模化生产的产率。AK104同时靶向两个经过验证的免疫检查点分子：程序性细胞死亡蛋白 1(PD-1) 及细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白 4(CTLA-4)，因此已显示出 PD- 1 及 CTLA- 4 单克隆抗体联合疗法的临床疗效以及 PD-1和 CTLA-4 单克隆抗体联合疗法无法提供的良好安全性。
2020年3月，AK104单药针对二线治疗复发或转移性宫颈癌的临床研究获得FDA的批准开展注册性临床研究。
2020年8 月 12 日，康方生物宣布，AK104治疗晚期宫颈癌已经获得 FDA 授予快速审批通道资格 （FTD）。
2020年10月，CDE 官网显示已将康方AK104 纳入突破性治疗品种名单，适应症为既往含铂治疗期间或治疗后疾病进展的复发或转移性宫颈鳞癌（含腺鳞癌）。
除了宫颈癌，AK104在多个实体瘤中显示出抗癌潜力。
2020年11月3日，中山康方宣布AK104用于经标准治疗后复发性/转移性宫颈鳞癌的结果，总缓解率ORR为47.6%。与目前公布的PD-1+CTLA-4抗体联合治疗相比，疗效有显著提升。副作用方面，三级及以上副作用发生率为12.9%，与PD-1抗体或PD-L1抗体相当。
2020年12月2日，中山康方宣布AK104三线治疗dMMR晚期实体瘤，7例患者（6例为结直肠癌）全部达到缓解，其中3例结直肠癌达到完全缓解。
2021年1月19日，康方公布AK104联合化疗一线治疗晚期胃癌的1b/2期临床进展。截至2020年11月，总缓解率ORR为64.1%，疾病控制率DCR为87.2%。4mg/kg剂量组随访时间平均8个月，中位持续环节时间DoR尚未达到。6个月无进展生存期率为76.5%。
目前，中国或全球开展AK104针对胃癌、宫颈癌、非小细胞肺癌、肝细胞癌、MSI-H实体瘤、鼻咽癌、食管鳞癌、黑色素瘤等的多项临床试验。
康宁杰瑞PD-L1/CTLA-4双抗KN046
KN046是康宁杰瑞自主研发的PD-L1/CTLA-4双特异性抗体，临床前和临床试验结果表明，KN046可显著减少对人体外周系统可能产生的毒副作用。
2020年9月3日，获美国FDA授予孤儿药资格，用于治疗胸腺上皮肿瘤。
KN046澳大利亚1期临床试验在胸腺上皮肿瘤患者中显示出了较高的响应率和持久的应答时间，安全性良好，KN046治疗胸腺癌的2期注册临床试验已于近日启动，预期将在中国和美国10余家研究中心同步开展。
2020年8月，KN046在中国获得一项临床试验默示许可，拟开发适应症为：联合甲苯磺酸多纳非尼片用于晚期消化道实体瘤的治疗。同时，其联合含铂化疗针对IV期鳞状非小细胞肺癌的临床研究已正式进入3期试验阶段，该研究将用于KN046在中国的新药上市申报。
2020年12月23日，康宁杰瑞宣布，公司自主研发的抗HER2双特异性抗体KN026与PD-L1/CTLA-4双特异性单域抗体KN046联合疗法获美国FDA授予孤儿药资格，用于治疗HER2阳性或HER2低表达胃癌及胃食管连接部癌（GC/GEJ）。
目前，KN046在澳大利亚和中国已开展覆盖非小细胞肺癌、三阴乳腺癌、食管鳞癌、肝癌、胰腺癌等10余种肿瘤的近20项不同阶段临床试验，试验结果显示出良好的安全性和有效性。在美国，FDA基于在澳大利亚和中国取得的临床试验结果，批准KN046直接进入2期临床试验。
PD-1与PD-L1强强联手 王牌双靶IBI318潜力无限
IBI318是由信达生物和礼来制药集团共同研发，并由信达生物负责在中国进行开发。IBI318为重组全人源IgG1双特异性抗体，通过阻断PD-1与PD-L1/PD-L2信号通路，及阻断PD-L1结合CD80信号通路，恢复T细胞激活及抗肿瘤功能。IBI318通过其双特异性能，桥接表达PD-1的T细胞和表达PD-L1的肿瘤细胞，使二者间形成免疫突触，从而有望提高抗肿瘤活性及疗效。
在今年的ASCO年会上，信达生物制药公布了IBI318在治疗晚期恶性肿瘤的1a期临床试验中的表现。在这个1a临床中，15个晚期/复发性的实体瘤或者血液肿瘤患者接受了不同的给药量（1 pt each in 0.3mg, 1mg, 3mg and 10mg; 3 pts in 30mg; 3 pts in 100mg, 3 pts in 300mg and 2 pts in 600mg）。结果显示，IBI318有很好的耐受性，0.3mg到300mg的治疗组在没有发现剂量限制性毒性（DLT）。其中11个患者出现发热和输液相关的反应(20.0%, G1/2)，在300mg治疗组有一个患者出现免疫相关性不良事件（G2关节炎）。在9个接受≥10mg用药量患者中，有3个患者具有部分响应。总之，IBI318的安全性可以接受，在一些患者中的也看到了治疗效果，进一步的600mg高剂量用药临床试验正在进行中，期待IBI318在晚期肿瘤的治疗中能带来更好的结果。
疗效加倍、毒副减半，二代免疫药物进展飞速，不仅在世界范围内开展了大量的临床试验，NMPA获批临床、FDA纳入优先审批通道、FDA授予孤儿药资格……不以一时成败论英雄，免疫2.0时代已成定局，大浪淘沙，谁将独占鳌头？
参考文献
1.http://www.prnewswire.com/news-releases/merck-kgaa-darmstadt-germany-announces-update-on-the-intrpid-clinical-program-including-lung-037-study-301211771.html
2.Paz-Ares L, Kim TM, Vicente D, et al. Bintrafusp Alfa, a Bifunctional Fusion Protein Targeting TGF-β and PD-L1, in Second-Line Treatment of Patients With NSCLC: Results From an Expansion Cohort of a Phase 1 Trial. J Thorac Oncol. 2020;15(7):1210-1222. doi:10.1016/j.jtho.2020.03.003
3.https://mp.weixin.qq.com/s/ohYP8b9Uj1piB2bnjSMp_g
4.ASCO
5.ESMO
END
声明：本资料中涉及的信息仅供参考，请遵从医生或其他医疗卫生专业人士的意见或指导。
本文版权归找药宝典所有，任何个人或机构转载需获得找药宝典授权，在授权范围内使用，并标注来源“找药宝典”。
联系客服
