4.23是世界读书日，在这个特殊的日子我们迎来了中国肿瘤领域最重要的中国临床肿瘤学会（CSCO）指南大会。CSCO指南充分结合中国国情以及国内外研究进展成为了具有中国特色的普适性指南。2021版小细胞肺癌诊疗指南的诊断和内科部分的解读是由吉林省肿瘤医院程颖团队里的柳影教授阐述，此外针对复合型和转化型SCLC的治疗是由大连一科大学附属第一医院的刘基巍教授进行分享。2021版小细胞肺癌诊疗指南修订工作是从今年1月份开始的，50位SCLC领域专家对此次更新内容也进行了投票。
本次更新主要从以下5个方面进行阐述：
1. 病理学诊断和分子标志物
2. 局限期SCLC的初始治疗
3. 广泛期SCLC的初始治疗
4. 复发SCLC的治疗
5. 复合型、转化型SCLC的治疗
SCLC诊断及标志物：两减两加
相对于非小细胞肺癌，小细胞肺癌（SCLC）更需要临床医生以及临床研究者的关注。虽然这部分人群只占肺癌的15%左右，但是因为无驱动基因的突变以及预后更差。大多数的 SCLC 患者在初始治疗后很快会出现复发及耐药；再接受进一步的化疗后中位 OS 只有 4~5 个月。
病理学诊断的更新：
01
I级推荐增加：对于不具有神经内分泌形态学特征的肿瘤不推荐进行神经内分泌标记物染色。
02
II推荐：删除“CAM5.2”
分子标志物更新：
01
III级推荐中增加了“血纳浓度”无论是局限期还是广泛期。
02
增加关注血小板/淋巴细胞比值（P/L ratio），特别是局限期SCLC患者。低纳血症是SCLC常见的并发症之一。回顾性研究显示，伴有低纳血症的SCLC患者OS显著低于血纳正好的患者，所以纠正低钠血症可能增大SCLC患者的生存获益。
局限期SCLC初始治疗：更新不多，但免疫两大模式探索不断
SCLC可分为局限期小细胞肺癌（LS-SCLC）和广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）。局限期SCLC的初始治疗和上一版保持一致，根据病人分期分层，适合手术的患者行根治性手术之前，不适合手术治疗的患者行同步放化疗，对于治疗缓解的患者行脑预防照射。虽然更新不多，但免疫治疗在SCLC探索日益增多，两大模式battle不断！
模式一
STIMULI研究是一项随机II期临床研究，旨在探索接受同步放化疗后未进展的患者，接受Ipilimumab联合Nivolumab维持治疗的疗效及安全性。虽然是阴性结果，但该研究开展比较早，药物毒性比较大，早期患者退出较多，入组过于缓慢而提前终止。ADRIATIC研究是针对局限期小细胞肺癌患者同步放化疗后未进展的状态下进行I药（Durvalumab）的维持治疗，该研究目前已经进入尾声，目前已经入组93例患者，距离目标108例患者所差不多，所以我们非常期待这项研究结果的数据呈现。罗氏的ML41257研究为II期临床研究，该研究是在诱导放化疗后，给予阿替利珠单抗联合TIGIT抑制剂进行巩固治疗，该研究即将启动。
模式二
恒瑞的SHR-1316-iii-302研究是SHR-1316或安慰剂联合同步化放疗一线治疗局限期小细胞肺癌的随机、双盲、对照、多中心III期临床研究。其中SHR-1316注射液是公司自主研发的一种人源化抗PD-L1单克隆抗体，该研究在今年1月份已经成功入组27例患者，目前完成了第一阶段。此外在研的还有MK 7339-013以及阿替利珠单抗的NRG-LU0005的II-III期研究，以及Durvalumab的单臂II期研究。相信这些局限期SCLC免疫治疗的数据有可能改变局限期SCLC的治疗格局。
广泛期SCLC初始治疗：化免联合一线标准，免疫巩固需重视
广泛期SCLC的初始治疗，也是根据病人的症状，进行分层，PS评分进行方案的选择。一线推荐仍然是化疗联合免疫，对于达到缓解的病人推荐给予脑预照以及胸部放疗。
免疫治疗建立广泛期SCLC一线治疗新标准
IMpower133研究，阿替利珠单抗联合化疗延长了患者2个月的生存期，降低了30%的死亡风险。这是小细胞肺癌30年来首次在总生存OS方面取得里程碑式的研究，基于此项研究，阿替利珠单抗联合化疗一线治疗方案纷纷获得FDA以及NMPA批准，此外CASPIAN研究也进一步证明了免疫联合化疗一线治疗广泛期SCLC有OS的获益。
免疫巩固治疗在ES-SCLC免疫治疗中的价值
202WCLC大会也公布了IMpower133研究中免疫维持治疗部分中探索性分析，共有318例患者接受了免疫维持治疗，分析了影响进入维持治疗阶段的可能因素，年龄、ECOG-PS评分以及乳酸脱氢酶LDH，年龄显示出与治疗相互作用的趋势。与安慰剂+化疗组比较，阿替利珠单抗+化疗组无论是PFS还是OS都是显著增加的，说明在IMpower133研究OS的贡献中，不仅仅是诱导治疗组，免疫的维持治疗对于OS的延长也是具有显著的贡献。维持治疗富集了获益的人群，也富集了免疫治疗有反应的人群，与总体人群比较，进入免疫维持治疗的人群进行免疫联合化疗获益更显著。
2020 WCLC也会还公布了CASPIAN研究中无论患者基线时疾病范围（胸内还是胸外转移）如何，都可以从Durvaluamb联合化疗中取得OS和PFS的获益。
国产的PD-1/pd-l1抑制剂一线治疗广泛期SCLC也在如火如荼的进行中。目前有3项研究已经结束，3想研究还在招募中。
复发SCLC的二线：免疫联合抗血管以及鲁比卡丁
SCLC的二线治疗，增加了注释5：SCLC的新探索，增加了PASSION研究以及鲁比卡丁的相关研究的结果描述。
PASSION研究是卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼治疗经标准治疗失败的广泛期小细胞肺癌的II期研究，目前该项研究结果已经公布于Journal of Thoracic Oncology，ORR为34%、中位PFS是3.6个月 、中位OS为8.4个月，且对敏感复发或者耐药复发的患者都可获益。毒性也可接受。也为进一步开展免疫联合抗血管治疗提供了依据。
安罗替尼单药稳居SCLC三线，免疫地位下调
基于ALTER1020研究，安罗替尼复发性在SCLC的三线治疗地位已经确定，但免疫仍在探索。K药和O药基于单臂研究有条件的获批，但是III期试验纷纷折戟，包括Checkmate451研究和Keynote-604研究， K药和O药纷纷撤回了小细胞肺癌的适应症，NCCN指南也将K药和O药的推荐级别进行了下降，2021 SCLC的CSCO指南也对此做了调整，SCLC免疫治疗探索理想的治疗策略和适合的人群迫在眉睫。
安罗替尼基于ALTER1202研究，确立了三线标准治疗的地位，也得到了国家药监局的批准，CSCO指南的推荐和医保的纳入。2020 ASCO也报道了二线治疗后短期复发的亚组数据，显示无论是PFS还是OS都是获益的。2020 ESMO二线治疗后伴有肝转移的亚组数据显示，对于基线有肝转移的SCLC患者，安罗替尼同样可以延长中位PFS，降低63%的死亡风险。
此外安罗替尼联合治疗在SCLC中从未中断，Ib期的探索性研究共纳入22例患者，SCLC为6例。其中4例患者达到了PR。显示安罗替尼联合PD-L1抑制剂TQB2450不仅耐受，且具有抗肿瘤活性。
后续也开展了四药联合的临床试验：TQB2450+安罗替尼联合化疗（EP方案）一线治疗SCLC的单臂研究，该研究入组较快，目前正在全国开展III期临床研究，非常值得期待！
最后借柳教授的PPT进行SCLC CSCO指南更新的总结：
复合型和转化型SCLC虽小众，但可尝试靶向治疗
相对于经典的SCLC，本次指南会中还针对复合型和转化型SCLC的治疗展开了治疗更新，这部分是由大连一科大学附属第一医院的刘基巍教授进行分享。
国际NCCN指南并未覆盖复合型SCLC（C-SCLC）和转化性SCLC，所以CSCO指南对此更新也体现了中国“智”造和中国特色。
复合型SCLC（C-SCLC）是指SCLC与NSCLC（腺癌、鳞癌及大细胞癌等）成分混合，占整体SCLC的10%。相对于复合型SCLC就是纯SCLC，即不混有NSCLC成分的SCLC。
对于复合型SCLC的治疗，I/II级推荐治疗方案参考纯SCLC，这部分和去年基本一致。
III级推荐：1. 治疗后病灶缩小者，建议进行多学科团队讨论，临床判断可完全切除者，可考虑手术治疗（3类证据）；2.合并腺癌成分的C-SCLC，建议进行基因检测，伴有驱动基因突变者，可考虑靶向治疗（3类证据）；3. 治疗耐药后鼓励重复活检（3类证据）；4. 鼓励参加临床试验。
本次指南更新首次增加了转化性SCLC治疗的推荐。
转化性SCLC是NSCLC患者的耐药机制之一。5%-14%发生在EGFR突变NSCLC患者TKI治疗后耐药的患者，ALK阳性患者TKI治疗后，免疫治疗后也有SCLC转化的报道。大部分（约83%）转化性SCLC保留了原有病理类型肺癌的基因突变，同时兼具TP53、RB1缺失突变等SCLC的基因特征。
对于SCLC转化的预测，III级推荐为检测血清NSE、ProGRP（3类证据）或检测RB1、TP53基因（2B类证据）。
对于这部分患者的治疗，首先根据疾病的进展情况进行分层，对于系统快速进展的患者，II级推荐为标准的SCLC化疗方案（3类证据），对于局部缓慢进展或系统缓慢进展的患者，III级推荐分别为标准SCLC化疗方案或继续原EGFR TKI+局部治疗（3级证据）和标准SCLC化疗方案+继续原EGFR TKI治疗（3类证据）。
END
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