6月10日，中国国家药品监督管理局（NMPA）经优先审评正式批准免疫黄金组合：欧狄沃®（纳武利尤单抗注射液，简称O药）联合逸沃®（伊匹木单抗注射液，简称Y药）用于不可手术切除的、初治的非上皮样恶性胸膜间皮瘤成人患者，这是15年来首个获批用于间皮瘤的药物疗法，打破恶性胸膜间皮瘤多年无新药僵局。此次O+Y在中国的获批，也让全球首个上市的免疫治疗药物、免疫治疗“鼻祖”Y药成为国内首个且目前唯一获批的CTLA-4抑制剂。
胸膜间皮瘤：石棉暴露相关性难治疾病，预后差！
恶性胸膜间皮瘤（malignant pleural mesothelioma, MPM）属于原发性胸部肿瘤的一种，相对罕见。从病理上，主要分为3种亚型：上皮型（50%~70%），肉瘤型（10%~20%）以及混合型（20%~30%），其中肉瘤型和混合型也统称为非上皮型。CheckMate-743中国主要研究者、上海交通大学附属胸科医院肿瘤科主任陆舜教授表示：“恶性胸膜间皮瘤是一种具有高度侵袭性的罕见癌症，治疗选择十分有限。其发病与石棉暴露高度相关，大部分患者在确诊时已为晚期，5年生存率不足10%。在所有的组织学类型中，非上皮样组织类型患者的预后更差，患者亟需新的治疗方案以改善治疗效果，延长生存时间。”
死亡风险下降54%，双免书写MPM一线治疗新时代！
本次O+Y双免适应症的获批是基于一项名为CheckMate-743的Ⅲ期临床研究结果。
整体人群死亡风险降低26%，颠覆晚期MPM一线治疗理念！
CheckMate-743研究共纳入605例既往未经治疗的、不可切除的恶性胸膜间皮瘤患者，随机分配至纳武利尤单抗+伊匹木单抗组(n=303)和传统化疗组(n=302)。
结果显示：中位随访22个月，纳武利尤单抗+伊匹木单抗组较标准化疗（培美曲塞+顺铂或卡铂）可显著降低26%死亡风险，双免组患者的中位OS为18.1个月，优于化疗组的14.1个月(HR=0.74，96.6% CI为0.60～0.91，P=0.0020)，具有显著的统计学差异。双免疫治疗组2年总生存率达到41%，而化疗组仅为27%，意味着双免疫方案使超过40%患者获得2年OS，可谓跨越式进步。
基于此，在最新发布的《中国临床肿瘤学会(CSCO)免疫检查点抑制剂临床应用指南(2021年版)》中，欧狄沃联合逸沃一线治疗非上皮型和上皮型胸膜间皮瘤成为唯一获得I级（１类证据）和II级推荐（２A类证据）的治疗方案。
化疗搞不定的非上皮样型获益更明显，OS翻倍！
该研究共纳入149例既往未经治疗的、不可切除的恶性非上皮样胸膜间皮瘤患者，随机分配至纳武利尤单抗联合伊匹木单抗组（n=74）和传统化疗（培美曲塞联合顺铂/卡铂）组（n=75），主要研究重点为总生存期（OS），次要研究重点为独立盲审中心评估（BICR）的缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、无进展生存（PFS）等。
结果显示：非上皮样胸膜间皮瘤患者化疗预后更差，但更易从双免疫治疗中获益，双免疫相比化疗显著延长患者中位OS（18.1个月vs 8.8个月，HR=0.46），降低了54%的死亡风险！2年OS率方面，双免疫联合组为38% ，而化疗组仅有8%，双免疫联合组几乎是化疗组的5倍！
基于此，陆舜教授表示：“作为15年来首个获批的系统性疗法，欧狄沃联合逸沃为非上皮样患者带来了两倍于化疗的总生存获益，使得患者长期生存成为可能，具有里程碑的意义，有望成为恶性胸膜间皮瘤新的标准治疗。”
上皮样型胸膜间皮瘤同样获益
此外该III期研究还纳入了456例既往未经治疗的、不可切除的恶性上皮型胸膜间皮瘤患者，随机分配至纳武利尤单抗联合伊匹木单抗组（n=229）和传统化疗组（n=227），结果显示，针对上皮型胸膜间皮瘤患者，免疫组和化疗组的中位OS分别为18.7个月 vs. 16.5个月（HR=0.86），2年OS率有9%的绝对差异（42% vs. 33%），欧狄沃联合逸沃为上皮样患者带来了同样带来了总生存获益。
为何非上皮样亚型患者中，免疫组和化疗组的OS差距更大？因为非上皮型患者更易对化疗耐药，这就造成了CheckMate-743研究中，化疗组非上皮型患者的生存曲线急剧下降，因此免疫和化疗组的长期生存率差距更加明显。
双免联合机制互补，协同增效且安全
欧狄沃联合逸沃是两种免疫检查点抑制剂的独特组合，分别靶向PD-1和CTLA-4，两者具有潜在的协同作用机制，让人体的免疫系统发挥出更大的抗癌作用。伊匹木单抗能促进T细胞的激活和增殖，而纳武利尤单抗帮助现有的T细胞识别肿瘤细胞；伊匹木单抗激活的部分T细胞还可以分化为记忆T细胞，帮助实现长期的抗肿瘤免疫反应。广东省人民医院终身主任、广东省肺癌研究所（GLCI）名誉所长吴一龙教授将PD-1和CTLA-4形象地比喻为汽车的手刹和脚刹，“如果同时刹车，免疫功能抑制非常强，只有手刹和脚刹同时解除了，免疫治疗才会取得更好的效果。”
安全性方面：在本次胸膜间皮瘤的研究中，伊匹木单抗剂量从常规2-3mg/kg（三周一次）调整成1mg/kg（六周一次），在保证疗效的同时，安全性也得到了兼顾。双免疫治疗在所有级别AE发生率及3级以上不良AE发生率与化疗均相近，分别为80% vs 82%；30% vs 32%！纳武利尤单抗联合伊匹木单抗的安全性数据与既往报道结果一致，未观察到新的安全性信号。
双免在更多癌种中的探索 任重道远但未来可期
吴一龙教授表示：”欧狄沃联合逸沃通过潜在的协同作用为晚期恶性胸膜间皮瘤患者带来显著且持久的总生存获益，使得“去化疗”成为可能。在CheckMate-743研究中，欧狄沃（3mg/kg，每2周一次）联合逸沃（1mg/kg，每6周一次）一线治疗恶性胸膜间皮瘤的安全性特征与该联合治疗此前在其他瘤种研究中的安全性一致，包括肺癌一线双免疫治疗在内，实现了疗效和安全的平衡，预示着双免疫联合治疗在未来将有机会在不同瘤种中为中国患者带来获益。“
2015年10月，欧狄沃联合逸沃成为全球首个获得监管机构批准的免疫肿瘤联合治疗，目前已在全球超过50个国家和地区获批6个瘤种，涵盖肺癌、胸膜间皮瘤、黑色素瘤、肾癌、结直肠癌、肝癌。除了欧狄沃联合逸沃，双免联合开启了新模式即双免联合2周期化疗在肺癌领域中的探索。今年ASCO年会上更新了转移性非小细胞肺癌（NSCLC）一线治疗III期临床CheckMate-9LA研究的两年随访数据， NIVO+IPI+化疗组与单独化疗组的中位OS分别为15.8个月和11.0个月 (HR, 0.72 [95% CI, 0.61–0.86])；2年OS率分别为38%和26%。此外CheckMate- 227研究的四年随访数据显示，无论PD-L1表达高低，晚期非小细胞肺癌（NSCLC）均可以获益于欧狄沃联合逸沃的一线治疗，针对PD-L1 ≥1%人群， 欧狄沃联合伊匹木单抗治疗组患者的四年生存率达到29%，化疗组则为18%（HR：0.76；95% CI：0.65-0.90）。针对PD-L1<1%的患者，欧狄沃联合伊匹木单抗治疗组患者的四年生存率是化疗组的2倍以上（分别为24%和10%；HR 0.64；95% CI：0.51-0.81）。
未来以免疫治疗为基础的其他联合治疗方案，包括免疫联合化疗、免疫联合抗血管生成等都是值得探索的方向，期待更多免疫联合方式在肿瘤治疗中的表现，共同提升双免疫治疗的可及性，为患者带来更多的治疗选择。
参考文献REFERENCE
1. American Cancer Society 2010-2016.
2. Daniel H Sterman, et al. 恶性胸膜间皮瘤的表现、初始评估和预后 UpToDate.
3.中国临床肿瘤学会指南工作委员会. 中国临床肿瘤学会(CSCO)免疫检查点抑制剂临床应用指南(2021年版)
4.2021 ASCO 官网
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