近日，经百济神州官网公告，中国国家药品监督管理局（NMPA）药品审评中心（CDE）已受理其抗PD-1抗体药物百泽安®（替雷利珠单抗注射液）的新适应症上市申请（sBLA），该适应症为用于治疗既往接受过一线标准化疗后进展或不可耐受的局部晚期或转移性食管鳞状细胞癌（ESCC）患者。
中国牵头，全球唯一，二线食管鳞癌新高度
RATIONALE 302研究是一项全球、多中心、随机、Ⅲ期临床研究，探索替雷利珠单抗用于既往接受过一线标准化疗后进展或不可耐受的局部晚期或转移性食管鳞状细胞癌的二线治疗的疗效。研究共纳入512例患者，其中亚洲患者404例（79%）、欧美患者108例（21%），按照1∶1随机分为替雷利珠单抗组（接受替雷利珠单抗200mg，每3周给药1次）或化疗组（接受紫杉醇、多西他赛或伊立替康），直至出现疾病进展、毒性不可耐受等终止治疗的情况。
主要终点为意向性治疗（ITT）人群的总生存期（OS）；关键次要终点为PD-L1高表达人群（vCPS≥10%）的OS，以及无进展生存期（PFS）、客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DOR）和安全性等。
截至2020年12月1日，研究已达到主要研究终点和关键次要终点。ITT人群中的中位OS：替雷利珠单抗组 vs 化疗组为8.6个月 vs 6.3个月（HR=0.70，95% CI：0.57~0.85，P=0.0001），死亡风险下降30%；PD-L1 vCPS≥10％人群的中位OS：替雷利珠单抗组 vs 化疗组为10.3个月 vs 6.8个月（HR=0.54，95% CI：0.36-0.79, P=0.0006），死亡风险下降46%。在全人群和PD-L1 vCPS≥10％人群中，替雷利珠单抗组的中位OS均较化疗组明显延长，死亡风险均有不同程度的下降。
在ITT人群中，替雷利珠单抗组的ORR明显高于化疗组（20.3% vs 9.8%），而且DoR更长（中位DoR：7.1个月 vs 4.0个月）。
在安全性方面，替雷利珠单抗组的安全性更好。≥3 irAE：替雷利珠单抗组 vs 化疗组为46.3% vs 67.9%；替雷利珠单抗组常见的不良反应包括贫血（11.0% vs 34.6%）、食欲下降（6.3% vs 31.3%）、腹泻（5.5% vs 27.5%）、恶心（2.7% vs 27.5%）、白细胞计数下降（2.0% vs 40.8%）和嗜中性粒细胞计数减少（1.2% vs 39.2%），以上不良反应的发生率均低于化疗组，可见替雷利珠单抗是较为安全且耐受的。
总结：RATIONALE 302研究纳入了来自10个国家地区的132家中心512例患者，是首个由中国研究者牵头的全球性食管鳞癌研究，这也是第一个且目前唯一取得食管鳞癌阳性结果的全球（含中国大陆地区）III期研究。研究中证实，与化疗相比，替雷利珠单抗在二线治疗局部晚期不可切除或转移性ESCC中，显示出明显的OS改善能力；有良好的安全性，且更耐受。替雷利珠单抗或将是局部晚期不可切除或转移性ESCC患者二线治疗的更优选择。
五获批三在审，医保适应症有望再扩增
适应症之一：
适应症之二：
用于PD-L1 高表达的含铂化疗失败包括新辅助或辅助化疗 12 个月内进展的局部晚期或转移性尿路上皮癌，该适应症是基于RATIONALE 204研究这项单臂、多中心II期注册临床研究，数据显示替雷利珠单抗治疗的客观缓解率（ORR）达到24%，CR率高达10%，显著高于同类药物，患者的中位无进展生存期（mPFS）与总生存期（OS）分别为2.1个月及9.8个月。
适应症之三：
联合化疗（紫杉醇/白蛋白紫杉醇+卡铂）一线治疗晚期鳞状NSCLC，该适应症是基RATIONALE 307研究的数据，中期分析结果显示，替雷利珠单抗联合紫杉醇+卡铂组对比单纯化疗组的中位PFS为7.6m vs 5.5m，疾病进展风险下降47.6%（HR=0.524，95%CI,：0.370-0.742，P<0.001）；替雷利珠单抗联合白蛋白紫杉醇+卡铂组对比单纯化疗组中位PFS为7.6m vs 5.5m，疾病进展风险下降52.2%（HR=0.478，95%CI：0.336-0.679，P<0.001）。
适应症之四：
联合培美曲塞和铂类化疗用于晚期非鳞状NSCLC的一线治疗，该适应症是基于RATIONALE 304研究，研究结果显示，替雷利珠单抗联合化疗PFS优于化疗组(9.7月 vs 7.6 月[HR=0.645,P=0.0044])，ORR更高达到57%，其中CR率达3.1%；中位DoR达8.5个月。
适应症之五：
至少经过一种全身治疗的肝细胞癌，该适应症是基于II期RATIONALE 208研究，结果显示，主要研究终点ORR为13.3%（95% CI：9.3，18.1）；疾病控制率（DCR）为53.0%（95% CI：46.6，59.3）；中位总生存期（OS）为 13.2个月（95%CI：10.8，15.0），其中二线治疗中位OS为13.8个月，≥3线治疗中位OS为12.4个月。中位 PFS 为 2.7 个月（95% CI：1.4，2.8）。
适应症之六（在审）：
既往接受铂类化疗后出现疾病进展的二或三线局部晚期或转移性NSCLC，该审批申请是基于RATIONALE 303研究，结果显示，与化疗组相比，替雷利珠单抗单药治疗中位OS达到17.2个月（vs. 11.9个月，hr=0.64）；2年OS率39.4%（vs. 25.0%）。无论PD-L1表达，患者全人群获益，PD-L1≥1%的患者，死亡风险下降42%，PD-L1<1%的患者，死亡风险亦可下降26%。
适应症之七（在审）：
既往经治、局部晚期不可切除或转移性高度微卫星不稳定型（MSI-H）或错配修复缺陷型（dMMR）实体瘤，该审批申请是基于RATIONALE 209研究，结果显示，客观缓解率（ORR）为45.9%，DCR为71.6%；结直肠癌患者ORR为39.1%，DCR为71.7%；非结直肠癌患者ORR为57.1%，DCR为71.4%。
目前，替雷利珠单抗已纳入国家医保，价格降低至2180元/支(100mg），每三周用药一次仅需自费4360元/周期，医保报销后，年治疗费用大约2.2万元。其中符合至少经过二线系统化疗的复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤（cHL）（适应症之一）和用于PD-L1 高表达的含铂化疗失败包括新辅助或辅助化疗 12 个月内进展的局部晚期或转移性尿路上皮癌（适应症之二）的患者即可享受医保政策。而在未来，已获批的三项适应症，即一线肺鳞癌、一线非鳞状NSCLC和肝细胞癌，也将有望进入2021国家医保，造福更多的癌症患者。
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