震惊！ADC类药物牛到连脑转移、骨髓转移都能控制

HER2扩增可见于15%~20%乳腺癌。HER2+乳腺癌患者易于发生中枢转移，导致生活质量降低，预后差，对系统治疗反应不佳，生存常不足6个月。抗HER2靶向治疗极大改善了患者生存。

随着药物研发进展，抗体偶联药物（ADC）显示出强大的特异性杀伤作用，成为近年来当之无愧的明星药物。文献报道一例HER2+乳腺癌伴脑、脑膜、骨髓多发转移患者，二线治疗失败后，接受三线ADC药物治疗获得了良好反应。

病例详情

患者 女性 60岁，于2019年4月因右乳肿物和乏力入院。体格检查显示右乳中心区域3.0 cm质硬不规则肿物，乳头内陷，右侧腋窝多发肿大淋巴结。

化验显示血红蛋白降低（48 g/L，正常范围：110-150），血小板降低（39×109/L，正常范围：100~300×109），癌胚抗原（203.70 ng/mL，正常范围：0~5），CA125（2267 U/mL，正常范围：0~35）和CA15-3（4754 U/mL，正常范围：0~25）升高。强化乳腺核磁和CT显示右侧乳房恶性肿瘤，多发淋巴结及骨转移可能（图1）。

图1 影像学表现（A，B）PET-CT；（C）乳腺强化CT；（D）脑核磁；（E）腹部核磁；（F）脑核磁

右乳肿物粗针穿刺显示Ⅱ级浸润性导管癌。免疫组化（IHC）结果：ER（80%），PR（-），HER2（3+），Ki-67（20%）。髂后上棘骨髓活检组织和IHC发现转移性肿瘤细胞（腺癌），ER（+），PR（-），Ki-67（＜5%），CK-pan（+）。

患者为绝经后，未行血液激素检测。PET-CT证实右侧乳房恶性肿瘤（30.1×25.3 mm²，SUVmax 5.2），伴多发淋巴结，骨转移，可能转移至胸膜和肝脏（图1）。增强脑核磁显示双侧额叶及右侧小脑多发结节，伴脑膜强化（图1）。但是神经体格检查未发现阳性体征，为无症状脑或脑膜转移。分期为cT4N3M1 Ⅳ期。

患者为绝经后，未行血液激素检测。PET-CT证实右侧乳房恶性肿瘤（30.1×25.3 mm2，SUVmax 5.2），伴多发淋巴结，骨转移，可能转移至胸膜和肝脏（图1）。增强脑核磁显示双侧额叶及右侧小脑多发结节，伴脑膜强化（图1）。但是神经体格检查未发现阳性体征，为无症状脑或脑膜转移。分期为cT4N3M1 Ⅳ期。

患者接受输血，促红细胞生成素，唑来膦酸等支持治疗。一线治疗方案为曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+紫杉醇Q3W，共治疗3周期。由于脑转移灶进行性增大，患者接受脑放疗。之后由于紫杉醇导致过敏，方案更改为曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+白蛋白紫杉醇Q3W，共治疗23周期。强化核磁显示脑转移灶减小，PET-CT显示右乳肿物缩小至直径18 mm。疗效评价为部分缓解（PR）。之后由于白蛋白紫杉醇发生3级神经毒性，行曲妥珠单抗+帕妥珠单抗维持治疗。

但是5周期维持治疗后，PET-CT显示脾实质结节形成，伴糖高代谢。ER成像仅可见部分骨转移病灶，显示瘤内及暂时性ER表达水平异质性。同时CA125从237.8升高至713.3 U/mL。乳腺肿块增大至33×25×18 mm³，脑强化核磁显示小脑结节增大伴周围水肿。评估为疾病进展（PD）。

患者接受曲妥珠单抗+吡咯替尼+卡培他滨二线治疗。尽管予以洛哌丁胺以防腹泻，并将吡咯替尼剂量调整为320 mg，患者依旧发生3级腹泻，1~2级呕吐和1~2级手足综合征。CA125持续升高，伴血红蛋白进行性下降，PET-CT提示脾转移增大，糖代谢水平更高，提示PD。

之后，患者接受抗HER2 ADC药物RC48三线治疗，共12周期。脑及腹部核磁显示疾病稳定（SD）（图2），乳腺超声显示乳腺肿物体积减小至25×12×20 mm³。CEA，CA125和CA15-3水平进行性下降，2个月内血红蛋白达到正常水平。RC48安全性良好，未出现明显药物毒性，仅出现1级肝损伤和和1级乏力，对症治疗可良好控制。目前患者生存已经超过3年，而且生活质量改善，继续随访中。

图2脑核磁（A-E）RC48治疗前；（F-J）RC48治疗后

病例讨论

患者乳腺癌多发转移，具有骨髓受累导致的严重贫血和血小板减少，无症状脑膜或脑转移，肝转移，一般状况差，治疗颇具挑战。对于HER2+/激素受体（HR）+转移性乳腺癌（MBC），NCCN指南推荐曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+紫杉醇一线治疗，双重HER2阻滞和内分泌治疗仅用于不能耐受化疗患者。内分泌治疗耐受性良好，但是起效缓慢。最终患者接受了标准治疗，但是未发生明显骨髓抑制。

脑膜转移难治，脑转移患者的中位总生存（OS）常不超过13个月，而脑膜转移患者仅为6个月。指南共识推荐对于颅外快速进展的患者给予系统治疗，之后行脑部放疗等局部治疗。患者接受双重抗HER2治疗及脑部放疗后得到控制。

随着一系列研究数据涌现，抗HER2 ADC药物已经改变了HER2+MBC的治疗格局。ADC药物结构包括针对靶点的抗体，连接子和载荷细胞毒药物，可将细胞毒药物特异性运输至肿瘤细胞内。HER2是乳腺癌、胃癌等多种实体瘤的常用靶点，不仅特异表达于肿瘤细胞表面，而且可高效介导ADC药物的内吞作用。

基于EMILIA研究，T-DM1已经成为HER2+MBC的标准二线治疗方案。而新一代ADC药物多采用可裂解连接子，显示出旁观者效应，优化药物抗体比等参数，因而具有更佳疗效。T-DXd目前风头正盛，在HER2阳性和HER2低表达乳腺癌中均显示出可喜疗效。RC48包括抗HER2抗体，可裂解连接子和MMAE毒素，被授予接受过曲妥珠单抗和紫杉醇治疗的HER2阳性乳腺癌突破性疗法。临床研究数据显示RC48治疗经治HER2阳性MBC的反应率近40%，安全性良好。该病例证实HER2 ADC药物可为耐药HER2+MBC患者带来持续获益。

近来研究发现ADC药物和PD-1/PD-L1抑制剂具有协同作用，联合临床研究正在积极开展。此外，SYD985，ARX788等新型HER2 ADC药物临床试验也在积极进行中。期待更多ADC药物可以为肿瘤患者带来更为惊艳的疗效和良好生活质量。