专栏作者/多肉君
生物医药产业深度思考者。
阿基仑赛注射液在国内获批上市，CAR-T疗法商业化之路又将如何？
距离复星凯特的CD19 CAR-T细胞治疗产品阿基仑赛注射液（FKC876，Yescarta）国内获批已经过去一个月，但至今价格仍未出炉。有公众号于6月末发布一张药品销售订单，显示阿基仑赛注射液的零售价为120万元/68ml。但复星凯特表示产品定价方案尚未最终确定，需根据产品价值、疗效、成本等多项因素综合考量。
阿基仑赛注射液是国内首款获批上市的靶向CD19的CAR-T细胞治疗产品。2017年，Yescarta获FDA批准用于弥散性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）的治疗，并于2021年将适应症拓展至滤泡性淋巴瘤（FL）。
上市以来，Yescarta的销售额一路攀升，2020年斩获5.63亿美元的业绩。尽管成绩骄人，但考虑到吉利德收购Kite制药高达119亿美元的成本，药物成本回收之路仍显得遥遥无期。未来，CAR-T疗法在中国商业化之路如何，本文将抛砖引玉。
CAR-T细胞疗法的概念
CAR-T细胞是经基因改造的T细胞，配备有嵌合抗原受体（CAR），能使T细胞识别并消灭表达相应抗原的细胞。与传统抗体药物相比，CAR-T细胞的抗原识别不依赖主要组织相容性复合物（MHC），因此可以减轻T细胞受体（TCR）诱导免疫的局限性，对于MHC低表达的肿瘤细胞也具有高效的杀伤能力。
目前上市的CAR-T细胞疗法均为自体CAR-T细胞疗法，自体CAR-T细胞的制备首先须从患者外周血中取出T细胞，其次通过带有对CAR结构编码质粒的病毒载体转染等方式，最后体外扩增、纯化，检测CAR-T细胞的质量并灌输至患者体内。
CAR-T细胞制备流程
数据来源：药明巨诺
CAR-T疗法价格的瓶颈
目前，全球共5款CAR-T细胞疗法获批上市，包括四款靶向CD19和一款靶向BCMA的CAR-T细胞疗法。其中，诺华的Kymriah和吉利德/Kite Pharma的Yescarta上市较早，均于2017年获FDA批准，从两款药物的商业化路径可对CAR-T疗法的商业化前景有更深入的认识。
（1）Kymriah是全球首款获批上市的CAR-T疗法，于2017年和2018年分别获批急性淋巴性白血病（ALL）和大B细胞淋巴瘤（DLBCL）适应症。定价方面，Kymriah白血病适应症费用为47.5万美元，淋巴瘤适应症定价为37.3万美元，价格十分昂贵。商业化方面，2020年，Kymriah全球销售额达4.74亿美元，同比增长70.5%。
从商业化的角度，尽管Kymriah是全球首个上市的CAR-T疗法，但销售始终受到Yescarta的压制。从结构上分析，Kymriah采用了4-1BB的共刺激域，从安全性的角度甚至一定程度上优于采用CD28共刺激域的Yescarta。但由于Kymriah早期的制备效率始终存在一定问题，因此商业化并不顺利。
一方面Kymriah的制备周期长达3-4周，而Yescarta仅需2周；另一方面，Kymriah的制备工厂仅设在美国新泽西，这对于欧洲的患者而言，制备的时间更是拉长。2020年，诺华通过在德国、瑞士等国家加速设厂并提升了制备工艺，由此Kymriah的销售额取得了显著的增长。
Kymriah全球销售额（亿美元）
数据来源：诺华财报
（2）Yescarta由Kite Pharma研发，于2017年和2021年分别获批弥散性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）和滤泡性淋巴瘤（FL）适应症。2017年8月，看中CAR-T疗法的广阔空间，吉利德科学以119亿美元的天价收购Kite Pharma，并获得Yescarta的权益。在国内，复星医药与Kite Pharma于2017年组建复星凯特，复星凯特负责Yescarta在国内的研发和推广。
定价方面，Yescarta售价为37.3万美元，实际上与Kymriah持平（均以DLBCL适应症为参考）。商业化方面，Yescarta全球销售数据优于Kymriah，2019年便实现了4.56亿美元的销售额，2020年更是斩获5.63亿美元。但是，Yescarta的增速正在放缓，2020年增速放缓至23.46%，这与Kymriah 同期70%的增速形成鲜明的对比。
图：Yescarta全球销售额（亿美元）
数据来源：吉利德科学
（3）小结：单从Kymriah 和Yescarta全球销售额的角度思考，前者接近5亿美元，后者已突破5亿美元的关口，成绩算是亮眼。但一旦考虑到研发的成本，如吉利德科学以119亿美元的天价收购Kite Pharma，销售数据便可用“惨不忍睹”形容，甚至成本回收亦遥遥无期。
此外，CD19 CAR-T呈现出扎堆态势，除了Kymriah和Yescarta外，Tecartus和Breyanzi分别于2020年和2021年获批上市，而目前全球处于临床阶段的CD19 CAR-T产品更是超过百款。
同时，CD3×CD19的双抗（如Blincyto）亦可能对这一领域造成冲击，尽管CAR-T疗效优于双抗，但较高的风险（如CRS、NT）令不少医生和患者望而却步。
阿基仑赛注射液，何去何从
阿基仑赛注射液超百万元的定价实属高昂，但这也是企业无奈之举。一方面，据复星医药披露，截至2021年5月，复星凯特就阿基仑赛注射液累计研发投入达6.75亿元。即使以120万元为定价且不考虑成本，也需要接近600人才能回本。
另一方面，阿基仑赛注射液为自体CAR-T细胞疗法，自体CAR-T疗法属于个性化治疗，制备流程繁琐，制备成本高昂。考虑到Yescarta在美国售价为37.3万美元，合计人民币223.3万人民币，120万元的售价实属良心价。
面对高昂售价的CAR-T产品，保险有望为晚期DLBCL患者打通用药“最后一公里”。7月14日，平安健康险i药保（升级版）在基础药品清单基础上，免费添加CAR-T治疗，这是国内保险业首个将CAR-T治疗纳入被保项目的健康险产品。
更重要的是，i药保（升级版）仅需17元/年，最高可报销200万元，未来有望满足患者使用CAR-T疗法的需求。
当然，除了保险的支付外，未来，CAR-T疗法有望实现门诊用药，以进一步降低治疗费用。目前，传奇生物的JNJ-4528在CARTITUDE-2研究中纳入一名门诊用药患者。
此外，通用型异体CAR-T治疗有望进一步压缩制备成本，目前亘喜生物、传奇生物、科济药业等公司均在异体CAR-T细胞疗法领域加速研发。
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作者：多肉君
排版：Janessa
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