非小细胞肺癌、结直肠癌、胰腺癌等凶险癌症中常见的KRAS突变，既往被视为是“不可成药”的，缺少靶向治疗药物，但近几年一些小分子靶向药成功取得突破，对KRAS突变中的G12C突变患者有不错的疗效。
从数据上看，有很多患者初步治疗有效，但此后因原发或继发性耐药，病情再次进展。
因此下一步就要分析KRAS靶向药耐药原因，考虑后续处理方案。最近《自然》上的一项最新分析，就对Sotorasib的耐药机制进行了初步的阐述。
分析由美国纪念斯隆-凯特琳癌症中心团队与研发Sotorasib的安进公司共同完成，共纳入Sotorasib两项临床研究中的43例患者，其中36例为NSCLC。
全部43例患者中，有8例患者使用Sotorasib治疗后肿瘤完全消失（完全缓解/CR），或肿瘤部分缩小（部分缓解/PR），且持续超过一年，被研究者定义为疗效极佳的人群。可惜的是，这项研究没找到能在治疗前预测疗效的指标。
基因检测的结果显示，27例患者治疗后有新的基因变异，例如RAS家族中发生的进一步变异，即KRAS G12D/V/F或V8L位点突变、KRAS拷贝数扩增、NRAS突变，以及RAS之外的BRAF/IDH突变、FGFR/MET/MYC扩增、EGFR扩增/点突变等。
虽然基因变异的种类很多，但没有哪一种能够单独占据主导地位，哪怕是把RAS家族各种各样的基因变异加在一起，也只占全部患者的16-22%。
这种“碎片化耐药”的情况与EGFR突变的第三代靶向药治疗比较类似，对奥希替尼产生继发性耐药的患者，耐药机制也是五花八门，没有哪一种是主导。
“碎片化耐药”，就意味着对于每一例Sotorasib治疗后病情进展的患者，都要尽量进行全面检测，看看有没有靶向新药可以针对耐药机制。
例如在《自然》发表的分析中，研究者发现MEK通路激活可能导致耐药，就在Sotorasib基础上，加用已经获批的MEK抑制剂曲美替尼，以及其它一些在研新药，在临床前研究中都能有效抑制癌细胞的生长和增殖。
由于Sotorasib、Adagrasib两种药物的治疗机制比较类似，预计Adagrasib耐药患者也会呈现类似的状态。很多可能破解耐药的新药，暂时还处于临床研究甚至更早期阶段，患者一般不容易获取。
所以研究者们也呼吁，可以针对KRAS G12C突变患者开展专门的前瞻性研究，根据患者的耐药机制决定分组，然后用药治疗。同时，也鼓励国内患者积极参加临床研究，参与到靶向治疗的发展中来！
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