治疗肺癌有效率73%，这种靶向“钻石突变”的靶向药终于登陆中国了！

4月13日，国家药品监督管理局（NMPA）批准肿瘤精准靶向药——拉罗替尼（Larotrectinib，商品名维泰凯）上市，用于符合下列条件的成人和儿童实体瘤患者：

1.经充分验证的检测方法，诊断为携带神经营养酪氨酸受体激酶（NTRK）融合基因，且不包括已知获得性耐药突变。

2.患有局部晚期、转移性疾病或手术切除可能导致严重并发症的患者，以及无满意替代治疗或既往治疗失败的患者。

相信大多数患友们早在2018年，就从各种渠道听说了有个“有效率75%、能治15种癌症”的“抗癌神药”，其实说的就是拉罗替尼，虽然这些描述略显夸张，但对于能检出NTRK融合的癌症患者，拉罗替尼等靶向药确实能够取得非常好的疗效，也让NTRK融合成了又一个“钻石突变”，我们今天就再来介绍一下拉罗替尼各方面的情况吧。

拉罗替尼是什么？

拉罗替尼是一种小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）类药物，能够高选择性地结合NTRK融合基因编码的蛋白产物，阻断下游信号通路的激活和传递，从而抑制存在这些突变的癌细胞生长和增殖，发挥抗癌作用。

拉罗替尼是一种口服药，剂型包括25毫克、100毫克口服胶囊和20毫克/毫升（mg/ml）口服液三种，药物说明书推荐的服用剂量为：

1.成人或体表面积＞1.0㎡的儿童NTRK融合患者，每日两次，每次口服100毫克；

2.体表面积＜1.0㎡的儿童NTRK融合患者，每日两次，每次口服100mg/㎡。

拉罗替尼的疗效

2021年美国临床肿瘤学会（ESMO）年会上，拉罗替尼公布了最新疗效数据，共包括21种不同癌症，总计218例患者，其中成人140例，儿童75例，具体数据如下：

经研究者评估，拉罗替尼治疗206例疗效可评估患者的客观缓解率（ORR）为75%，其中22%（45例）为完全缓解，53%（109例）为部分缓解，16%（33例）患者疾病稳定，疾病控制率（DCR）为91%，说明拉罗替尼治疗的有效率非常高，大多数患者肿瘤缩小。

图1.拉罗替尼缩小不同类型肿瘤的效果

拉罗替尼治疗的中位缓解持续时间（DoR）长达49.3个月，意味着患者治疗有效，起效时间有可能突破4年；全部患者的中位无进展生存期（PFS）为35.4个月，中位总生存期（OS）仍未达到，3年生存率为77%，意味着大多数在接受治疗的患者仍然存活。

图2.拉罗替尼治疗缓解的持续时间及患者生存情况

此外在刚刚结束的2022年欧洲肺癌大会（ELCC）上，拉罗替尼治疗20例肺癌患者（19例为常见的肺腺癌，1例为小细胞肺癌中恶性程度高的肺神经内分泌癌）的疗效数据也被正式公布，拉罗替尼用于肺癌患者的ORR也达到73%（11/15），患者的中位缓解持续时间为33.9个月，中位PFS为35.4个月，意味着长达近3年的病情控制，中位总生存期则是40.7个月，同样在治疗后实现了长期生存。

可能出现的副作用

纳入279例患者的拉罗替尼安全性分析数据显示，拉罗替尼治疗过程中副作用较多，且有49%为3-4级，发生率超过10%的副作用包括：乏力、咳嗽、便秘、腹泻、晕眩、贫血、呕吐、恶心、发热、肌痛、关节痛、呼吸困难、外周水肿、头痛、体重增加等，但多数被判定与拉罗替尼治疗无关，且严重的治疗相关副作用非常少见（5%），仅2%的患者因副作用停药。

什么情况下应调整用药剂量

1.出现任何3-4级副作用的患者，应暂时停用拉罗替尼，如4周之内副作用降至1级或以下，可减量继续服药治疗，直至重复多次降至最低耐受剂量为止。

2.成人或体表面积＞1.0㎡儿童患者，首次减量可降至每日两次，每次口服75毫克，再次减量可降至每日两次，每次口服50毫克，第三次减量可减至每日一次，口服100毫克，即为拉罗替尼治疗的最低剂量，该剂量下仍不能耐受副作用的患者应彻底停药；对体表面积＜1.0㎡的儿童患者，三次减量梯度分别为75mg/㎡，50mg/㎡和25mg/㎡。

3.应避免在使用伊曲康唑等CYP3A酶强效抑制剂，以及利福平等CYP3A强效诱导剂的同时，使用拉罗替尼进行治疗，如病情确实需要联合用药，则在联合强效CYP3A抑制剂时，拉罗替尼的口服剂量应减半；联合强效CYP3A诱导剂时，拉罗替尼的使用剂量应加倍。

4.对中重度肝功能损伤患者，拉罗替尼的起始剂量应减半。

什么情况下应停用拉罗替尼

1.发生任何4级副作用后，4周内不能降至1级或以下的患者。

2.拉罗替尼治疗存在生殖系统毒性风险，可能对胎儿有潜在影响或导致女性不孕，应充分告知患者相关风险，避免治疗期间备孕和哺乳。

总而言之，拉罗替尼治疗对携带NTRK融合的各种肿瘤患者，都带来了巨大的获益，所以国内外都在呼吁对所有晚期或不能手术的患者，只要有条件就检测NTRK融合基因，让更多患者有靶向治疗的机会。不过由于拉罗替尼刚刚在我国上市，要进入医保名录最早也要等待2022年底的医保谈判结果，治疗费用短期内还会比较高昂。

那么患友们还有没有其它机会，接受NTRK融合靶向药的治疗呢？当然有！

由苏州韬略生物自主研发的NTRK靶向药TL118现在已经进入I期临床研究阶段。

TL118是特意针对国外一代NTRK靶向药入脑能力弱，针对性依然不高，以及耐药突变而开发的二代药物。临床前研究显示TL118较低剂量时就有比较好的疗效，单药时有比较高的安全性，让联合用药有了可能性，而联合用药可作解决靶向药耐药的重要方案。韬略生物此前进行的研究已经发现，TL118对一代药物拉罗替尼耐药的细胞株仍可体现出治疗活性。

现在正在招募成年NTRK融合的恶性肿瘤患者参与TL118的I期临床研究，如果符合条件入组，患者将可免费接受TL118治疗。

图3.TL118临床研究注册信息，摘自国家药品监督管理局药品审评中心临床试验登记与信息公示平台

入组TL118临床研究需要符合哪些条件？

入组的要求有很多，我们挑出最重要的来说。首先是要求晚期实体瘤，而且得有至少一个可以评估的肿瘤，就是说要有一个比较明确的肿瘤。其次是标准治疗失败或无法接受标准治疗，这个意思就是医院已经没有太多办法了，放化疗也没效或耐受不了。如果这样的患者检测存在NTRK融合，就符合入组的初步要求了。

当然入组要求远不止这些，还会评估患者的身体机能，脑转移的情况，过往的病史，近期的治疗，这些细致的要求您可能看不懂，也不知道要准备什么材料入组，更不知道怎么跟临床研究机构联系，太难了。不怕，有肺小友帮您。

肺腾助手有专业而且经验丰富临床招募助理，会事无巨细地帮您解决临床入组过程中可能遇到的各种难题，让您理解清楚临床入组的详细要求，准备充分相关文件材料，了解最新入组进度，一切安排得明明白白。

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