RAS是人类肿瘤中最先被鉴定出来的致癌基因，也是存在最为广泛的致癌性突变基因之一，发现至今已超过30年。RAS基因家族目前已知的成员包括KRAS，NRAS和HRAS，其中KRAS突变最为常见，大约占85%。KRAS G12C是一种特定的KRAS亚突变，是第12个密码子的甘氨酸被半胱氨酸取代，约占所有KRAS突变的44％，其中非小细胞肺癌腺癌中最常见，占14％，其次是大肠腺癌占3~4%，胰腺癌占2％。不过长期以来，KRAS突变抑制剂却一直没有研发成功。首先，因为KRAS蛋白表面太过平滑，没有适合小分子结合的口袋；再加上细胞内GTP/GDP浓度较高并以高亲和力结合KRAS，所以无法像TKI那样设计与GTP/GDP竞争的小分子；而设计针对下游信号分子的抑制剂也不能完全阻断KRAS突变的信号。因此，科研人员在开发KRAS突变抑制剂的道路上频频碰壁。
可喜的是，近些年报道的KRAS G12C不可逆抑制剂（如AMG510、MRTX849）临床研究初步结果让整个医学界看到了抑制KRAS突变的曙光。
MRTX849是一款针对KRAS G12C突变开发的特异性小分子口服抑制剂[通过与处于失活状态的KRAS G12C突变体的不可逆结合，将它们“锁死”在失活构象，从而抑制KRAS介导的信号通路]。其对KRAS G12C突变体的抑制效果在纳摩尔（nM）水平即可显现，且具非常好的选择性，对KRAS G12C的选择性是野生型KRAS和其它蛋白上胱氨酸的1000倍以上。此外，MRTX849还具有口服利用度高、半衰期长等多个优点。
10月25日，Mirati Therapeutics在第32届国际分子靶标与癌症治疗学研讨会（EORTC-NCI-AACR）上发表两项关于其KRAS G12C选择性抑制剂Adagrasib（MRTX849）的最新临床数据，显示Adagrasib对携带KRAS G12C突变的晚期/转移性非小细胞肺癌，客观缓解率（ORR）达到45%，疾病控制率高达96%[Sotorasib（AMG510）在9月刚刚公布针对非小细胞肺癌和结直肠癌的最新数据，ORR分别为32.2%和7.1%，疾病控制率分别为88.1%和73.8%]；对携带KRAS G12C突变的结直肠癌ORR为17%，疾病控制率94%。
Adagrasib在NSCLC队列，评估了51位患者（14位来自Ⅰ/Ⅰb期；37位来自Ⅱ期，虽然来自不同研究，但给药剂量相同），45％的患者具有客观反应（23/51位患者，其中5例患者的部分反应未经证实且仍在接受治疗），70％（16/23）的响应者肿瘤缩小40％以上，患者的疾病控制率为96％（49/51）。在中位随访时间3.6个月内，65％（33/51）的患者仍在接受治疗，83％（19/23）的反应者尚未进展，仍在接受治疗。
此外，Adagrasib(MRTX849)可以穿透血脑屏障，对于脑转移的患者也有效，会议上报道了一个患者案例：
一位77岁的女性KRAS G12C突变非小细胞肺癌患者，既往接受了多种方案的放化疗，PD-1治疗，仍然无法阻止病情进展，出现肝脏和脑部的多发转移，临床上已经没有更好的治疗方案，在接受试验性药物Adagrasib(MRTX849)治疗后7个周期后，不但肿瘤体积比基线减小67%，而且大脑中的转移瘤消失！目前仍在接受治疗。
在接受600mg BID的110名患者中，Adagrasib单药治疗的耐受性良好，任何级别的不良反应（TRAEs）发生率为85%，最常见（≥20%）不良反应为恶心（54%）、腹泻（51%）、呕吐（35%）、疲劳（32%）和ALT升高（20%），3级及以上不良反应发生比例为32%，分别发生1例复发性肺炎和心力衰竭的5级不良反应，4.5％的患者因治疗相关不良事件导致停药，不良反应导致停药的概率为7.5%。9月20日，安进在顶级医学期刊NEJM杂志上公布了Sotorasib（AMG510）的完整I期试验结果。59例之前接受过标准治疗的局部晚期或转移性NSCLC患者，中位年龄68岁，59.3%女性，89.8%有吸烟史，100%接受过化疗，89.8%接受过PD-1/PD-L1单抗，30.5%脑转移。Sotorasib每天一次，其中960mg 34例，720mg 6例，360mg 16例，180mg 3例，在所有剂量均有肿瘤缩小病例。960mg（二期研究剂量）剂量组的总有效率35.3%，疾病控制率91.2%。所有患者的总有效率32.2%，疾病控制率88.1%，中位缓解持续时间10.9个月，中位无进展生存期为6.3个月。MRTX849、AMG10谁更优？从已公开的数据来看，MRTX849的疗效更佳，但由于样本量太少、谁更胜一筹为时尚早。下面我们从已公布的数据简单对比两药。1.基线特征：两者中位年龄、吸烟情况相当，不过AMG510纳入NSCLC患者先前经过治疗的比例高于MRTX849。2.有效性：MRTX849对携带KRAS G12C突变的晚期/转移性非小细胞肺癌，客观缓解率（ORR）达到45%，疾病控制率高达96%[Sotorasib（AMG510）在9月刚刚公布针对非小细胞肺癌的最新数据，ORR为32.2%，疾病控制率分别为88.1%]。不过MRTX849疗效数据针对的是具有临床活性且具有≥1可评估病灶的患者群体，而不是针对纳入研究的全部病例。如果按照纳入的全部患者计算，MRTX849在Ⅰ/Ⅰb中的ORR应为33.3%（6/18），疾病控制率为77.8%（14/18）；在Ⅰ/Ⅰb和Ⅱ期研究中ORR应为29.1%（23/79），疾病控制率为62.0%（49/79）。另外，AMG510在960mg（二期研究剂量）剂量组的总有效率35.3%，疾病控制率91.2%。3.安全性：MRTX849，30%患者发生3或4级治疗相关不良事件，4.5%患者因不良反应终止治疗，2例患者死于治疗相关不良事件（1例肺炎，1例心衰）。AMG510没有发现剂量限制毒性和治疗相关死亡事件，18.6%患者发生3或4级治疗相关不良事件，1例（1.7%）患者因不良反应终止治疗。1. 后台输入“849”，即可获得Adagrasib（MRTX849）在第32届国际分子靶标与癌症治疗学研讨会（EORTC-NCI-AACR）上发布的PPT下载链接。
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