新冠病毒疫苗研发，比速度更重要的是安全

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世卫组织将新冠肺炎命名COVID-19

2月11日，世界卫生组织总干事谭德塞在瑞士日内瓦宣布，将新型冠状病毒感染的肺炎疾病命名为“COVID-19”。COVID-19是新型冠状病毒所引起的疾病的名字，而非此次新型冠状病毒的名字。 

其中“Co”代表“冠状”，“Vi”为“病毒”，“D”为“疾病”，“19”为“2019年”。

世界卫生组织（WHO）总干事谭德塞称，新型冠状病毒疫苗有望在18个月内准备就绪。

● 全球科研力量正在研发疫苗：

《纽约时报》报道称，1月10日，中国科学家将新型冠状病毒的基因组成发布到公共数据库。第二天，美国国立卫生研究院疫苗研究中心副主任巴尼·格雷厄姆博士的团队在几个小时内确定了可用于制造疫苗的遗传密码信息。

目前，至少有7个国家宣布了针对该病毒的疫苗或治疗方案。18家公司或学术团队披露，他们正在研发新的病毒疫苗。

图片来自：BioCentury

从技术来看，新型冠状病毒疫苗研发分为以下几种：

1、DNA疫苗

疫苗的研发一直朝着更安全、更高效、更价廉的方向努力，最初经典的第一代传统灭活/活疫苗生产应用已然成熟，第二代亚单位基因工程疫苗也先后有产品问世。而DNA疫苗属于第三代疫苗技术。

DNA疫苗是将抗原的基因序列插入到真核细胞表达载体中，经过发酵、提取和纯化制成的疫苗。

由于基因序列插入到载体的DNA质粒物质确定，抗原基因确定后的克隆、纯化、工艺放大等生产环节均可以复用原有的工作，因此DNA疫苗研发过程最短可在1-2个月的时间内完成。

相比mRNA疫苗，DNA疫苗技术起步较早，技术较为成熟，对于新的基因序列，FDA有可能豁免临床前毒理实验，因此DNA疫苗的临床前开发最快只需要3-4个月，而传统的灭活或减毒疫苗一般都需要1-2年。

疫苗&癌症免疫疗法公司:

Inovio Pharmaceuticals(INO)

Inovio Pharmaceuticals公司的前身是Viral Genomix，专注于使用DNA免疫疗法治疗癌症和传染病的研究，2006年更名为VGX Pharmaceuticals。

2007年2月，VGX收购了拥有DNA和电穿孔技术的Advisys Inc.，4月VGX与宾夕法尼亚大学签订独家许可协议获得David B. Weiner教授开发的治疗及预防性DNA疫苗。 

2009年6月VGX与专注研发电穿孔技术的公司Inovio Biomedical Corporation合并，合并后的公司即现在的Inovio Pharmaceuticals。

Inovio Pharmaceuticals主要关注活性DNA免疫疗法的研发，增强机体的免疫反应以预防和治疗癌症及传染病。

Inovio的产品线：

依托于旗下的新型疫苗合成设计系统SynCon®和CELLECTRA®电穿孔运载系统，Inovio公司开发了丰富的产品，如针对HPV感染、乙型肝炎病毒、HIV、中东呼吸综合征(MERS)等，这些免疫治疗产品还处于研发和临床试验阶段。

针对新冠病毒的INO-4800疫苗

据梅斯医学报道，1月30日在宾夕法尼亚州普利茅斯会议上，Inovio Pharmaceuticals宣布与北京艾棣维欣生物技术有限公司合作在中国推动针对新冠病毒的INO-4800疫苗的发展。

在《柳叶刀传染病》的一篇论文中，该公司研发的 MERS 冠状病毒 DNA 疫苗的 1 期临床实验结果证明安全有效。在开发角度上，MERS 冠状病毒与新冠病毒在 DNA 疫苗存在很大程度相似性，使用同样的策略有可能开发出针对新冠病毒毒株的 DNA 疫苗。

Inovio近期宣布，正在美国开展1期临床试验评估INO-4800疫苗的安全性和免疫原性，并获得了流行病防备创新联盟（CEPI）最高900万美元的初期拨款。 

2、mRNA疫苗

mRNA疫苗通过在体外合成翻译抗原的mRNA，然后递送到体内由体内的细胞翻译成抗原蛋白，无需在体外合成蛋白，因此相较于传统疫苗长达数月的生产周期，mRNA疫苗仅需40天即可生产出来。

mRNA疫苗研发技术的门槛和要求很高，由于RNA易降解，需通过技术如斯微生物的纳米脂质载药技术对其进行包裹才能进行递送。

除了针对感染性疾病，还可以使用这种方法来制造癌症疫苗，将教免疫系统识别和摧毁肿瘤。

mRNA疫苗相比传统的疫苗以及DNA疫苗存在很多的优势：由于mRNA不具备传染性，也没有基因组整合作用，因此不会存在导致感染或者插入突变的风险。 

目前，全球三大mRNA 巨头分别为美国 Moderna、德国CureVax、德国BioNTech。国内独角兽是斯微生物，这几家公司对 mRNA 疫苗均有布局。 

对于新技术来说，安全性和有效性仍然是 mRNA 疫苗最大的挑战。

到目前为止，mRNA 疫苗疗法尚未完全取得临床上的验证，没有任何一个正式的人用 mRNA 疫苗上市。

生物技术公司：

MODERNA, INC. 

Moderna公司成立于2010年，主要从事基于信使核糖核酸mRNA的转化药物。这家生物医药领域的“独角兽”曾经创下生物科技领域最大IPO的纪录。该公司的mRNA药物开发平台代表着一种全新的治疗模式。 

Moderna研发管线图

目前该公司开发的技术模式有6种，分别为预防性疫苗，癌症疫苗，肿瘤内癌症免疫学，局部再生性疗法，全身性分泌疗法，全身性细胞内疗法。这6个技术模式包含了22项研发项目。

Moderna公司旗下巨细胞病毒疫苗mRNA-1647，是首个进入2期临床试验的传染病mRNA疫苗。

Moderna旗下已经有九种使用 mRNA 平台的疫苗，进入到临床试验阶段。其中的一种 MERS 疫苗，正处于动物试验阶段。 由于 MERS 的刺突蛋白处于稳定构象时，会产生更强的免疫反应。因此，Moderna 打算以 MERS 疫苗为基础，对 mRNA 进行相应调整，生产出新疫苗。

针对新冠病毒的mRNA疫苗

Moderna 于2020年1月22日宣布，正在美国国立卫生研究所（NIH）合作，开发新型冠状病毒疫苗。

美国国立卫生研究所NIH表示与Moderna合作的2019-nCoV疫苗项目正在进行小鼠实验，有望在2.5个月内用于人体实验。

Moderna称，其第一批用于临床试验的2019-nCoV疫苗mRNA1273已于2月7日制备完成，这种mRNA疫苗是在25天内设计和制备完成的，并正在进行分析测试，通过测试后才能用于在美国的I期试验。

3、蛋白类疫苗

昆士兰大学

昆士兰大学位于澳大利亚布里斯班，位于世界顶尖大学之列。在医学研究方面历史悠久，包括Ian Frazer教授的杰出贡献，研发了针对人乳头瘤病毒（HPV）的疫苗，也就是造福全球女性的宫颈癌疫苗。

流行病防范创新联盟2019年1月与昆士兰大学达成一项合作协议，以高达1060万美元的价格开发“分子钳”疫苗平台，这是一种转化技术，可针对多种病毒病原体进行针对性且快速的疫苗生产。

该技术的工作原理是合成病毒表面蛋白，该蛋白在感染过程中会附着在宿主细胞上，然后“钳住”它们的形状，使免疫系统更容易将其识别为正确的抗原。

该过程需要病毒蛋白的序列，然后可以从病毒基因组中确定该序列。合成的抗原可以被提纯并将其快速制备成疫苗。

昆士兰大学Keith Chappell于1月22日表示，学校的研究团队已获得新型冠状病毒的基因序列，正在利用分子钳技术，研制针对新型冠状病毒的疫苗。

4、病毒载体疫苗

美国强生公司是第一批宣布研发新型冠状病毒疫苗的企业之一。

强生公司曾经成功研发并量产了埃博拉病毒疫苗，这批疫苗已在刚果民主共和国、卢旺达等地部署使用。

强生公司使用腺病毒载体平台和生产细胞技术来制造新型冠状病毒疫苗。这个技术已被成功的用于开发埃博拉、艾滋病、呼吸道合胞等病毒的疫苗。

主要是通过注射冠状病毒的组成部分，形成一种安全的病毒表面蛋白。

这种蛋白会吸附在宿主的细胞上，使免疫系统能快速识别，并激起免疫反应。目前疫苗正处于设计阶段，成功后将进入动物和人体临床试验。

● 中国的疫苗研发进展

1 月 10 日，中国科学家将新冠病毒的基因组序列发布到公共数据库中； 

1 月 24 日，中国宣布分离出新型冠状病毒毒株，迈出疫苗研发的第一步； 

1 月 28 日，同济大学附属东方医院与斯微(上海)生物联手的新型冠状病毒 mRNA 疫苗研发正式立项； 

2 月 9 日，距分离出毒株仅仅两周之后，新疫苗样本已开展动物实验。

据中国疫苗行业协会报道，中国生物、中国医学科学院医学生物学研究所、康希诺生物等18家国内单位分别采用灭活疫苗、病毒载体疫苗、核酸疫苗等不同技术路径，相继启动 COVID-19 疫苗研制工作。

● 疫苗研制需要多长时间？

一般来说，疫苗的研制周期需要5年以上，18个月看来是预期的最快速度。

对于一种新的病原体，疫苗的研发不能一蹴而就，人命关天，一定要经过科学验证才能投放市场。

疫苗研发大致分为三个阶段：实验室研究、动物实验和人体实验。

即：实验室研制、临床前研究、I、II、III期临床研究。

研发疫苗首先需要设计并确定有效组分：

比如灭活的病毒或毒力减弱的病毒，或者选取其中的关键蛋白或多肽。进而需要进行生产工艺的建立和质量控制。

其次，需要完成一系列动物实验，验证后才能申请开展人体临床试验：

包括疫苗在动物模型上的有效性评价、安全性评价等。顺利的话一般也需要1年。接下来疫苗还要在人身上验证，经过I，II，III期临床试验才能获批。

疫苗研发到上市这个过程往往要长达数年。

比如，2014年埃博拉疫情在非洲暴发，死亡率在70%以上，对全球公共卫生造成严重威胁。埃博拉疫苗从2014年爆发到被FDA批准上市用了5年时间。

2016年寨卡病毒在巴西爆发,致150万人感染美洲寨卡病毒，全球有24个国家和地区有感染病例。由于寨卡病毒感染孕妇引起严重的新生儿畸形，疫苗的开发刻不容缓。不少疫苗都在动物模型上展现出很好的保护效果。到现在4年多过去了，推进最快的疫苗还处在临床试验阶段。至今，没有寨卡病疫苗通过审批上市。

● 临床试验是新药和疫苗研发的瓶颈

无论新药研发还是疫苗研发，目前都受到临床试验资源短缺、伦理审查能力不足等因素的限制。

行业人士表示，临床试已成为新药及疫苗研发的瓶颈。

临床试验人才缺乏：

医院、企业、研究机构都缺少各类临床研究的人才，临床试验面临着人才短缺的困境。懂临床研究的医生太少，提供的培训远远不足。

针对医院临床试验人才缺乏、能力不足的问题，临床服务外包公司可与医院进行合作，联合起来提高临床试验能力，让临床研究效率和质量得到进一步提高。

新药在进行临床试验时，还必须遵循一定的伦理性以及合规性审查，以此最大程度保证患者的用药安全及其他利益。

在此次武汉新型肺炎疫情中，我们看到各医药公司或科研机构也在抢夺临床资源，而临床资源是有限的，这个过程中希望可以严格按照临床试验的规则和要求来做，不要出现劣币出现良币的情况。

另外，只有科学对照，随机、双盲、大样本的临床实验才能够检验药物是否真实有效。无论是何种药,如果其安全性没有经过验证就被广泛使用,那后果不堪设想。

最后，希望新型肺炎疫情能很快过去。

2003年SARS 爆发时掀起了一股疫苗研发的高潮，但在疫情结束后，对 SARS 疫苗的研究也随之进入低潮。

未来，有必要研发出针对不同冠状病毒的单一或混合的通用疫苗，或者建立一种研发和生产平台，可以在病毒确认后迅速大量生产针对性的疫苗。

疫苗的研发，也许价值不在当下，但是，对于今后可能出现的类似疾病会提供更多的技术参考，帮助人类更好的对抗未知病毒。