细菌有这种切除外来病毒基因的免疫功能，典型模式是依靠一个复合物，在一段RNA指导下，定向寻找目标DNA序列，然后将该序列进行切除。

科学家掌握了一种名叫Cas9蛋白（特殊编程的酶），利用细菌的CRISPR，对目标细胞的DNA切除，并取代DNA的特定部分，这技术就是CRISPR/Cas9基因编辑技术。

因为对细胞核里的基因进行编辑和修改，需要将细胞拿出体外，所以，修改肿瘤细胞的基因，来治疗癌症，就暂时不可行。在肿瘤治疗临床试验中，主要是基因编辑免疫T细胞，让肿瘤对免疫Ｔ细胞的催眠屏蔽功能解除，恢复甚至强化免疫Ｔ细胞对肿瘤细胞的识别和扑杀功能。

这种基因编辑技术，在动植物身上试验过无数次，从改变老鼠皮毛的颜色到设计不传播疟疾的蚊子和抗虫害作物，再到修正镰状细胞性贫血等各类遗传疾病等等。

CRISPR/Cas9迅速风靡全球的实验室，成为了生物科研的有力帮手，在TALEN和ZFN的时代，科学家们往往要花费重金，把基因编辑工作交给生物公司。

而现在，在实验室里，人们就可以使用CRISPR/Cas9技术轻松地实现基因编辑。

对于免疫系统不识别不扑杀出错的异常细胞（肿瘤细胞），其实，医学界一直在研究基因编辑技术，大名鼎鼎的CRISPR/Cas9,因为能对目标细胞的DNA进行剪切甚至修改，因而，一直指望它能对人体的免疫细胞比如T细胞，进行修理，让T细胞从不认识肿瘤不扑杀肿瘤变成能识别能扑杀，这样，肿瘤病就不是一个难题了。

在PD1上市前，CRISPR/Cas9曾经是极热门的生命科学技术。医学界甚至认为：癌症，就要被CRISPR/Cas9攻克了！

详见：

癌症的基因疗法现状

癌症的基因疗法遇到大麻烦

但是，近年来，临床试验发现基因编辑Ｔ细胞，有一个重大障碍是：Ｔ细胞的核里ＤＮＡ上的Ｐ５３抑癌基因，发现细胞基因有变，容易误将辛辛苦苦编辑好的细胞识作异常细胞，启动自杀调亡程序，让Ｔ细胞还没灭杀肿瘤细胞，便自身内部先出现衰亡事故。

CRISPR技术与细胞警察p53基因冲突。通俗说，就是细胞核里的基因被人为CRISPR/Cas9进行基因编辑修改后，里面的P53基因不批准，它发现了变化，认为是“出错”细胞，启动了自杀调亡程序，你辛辛苦苦修改好的免疫细胞，指望它去识别扑杀肿瘤细胞，结果，它自杀了！

细胞核里的P53基因，相当于细胞核里的执法部门，修复DNA，修复不了就诱导细胞凋亡，说服教育不管用就不客气了，CRISPR尽管自己以为是行侠仗义，是为了帮你改变功能，增强与肿瘤斗争能力，才切断DNA，结果遭到P53法办。

这个冲突的后果很严重。只有p53功能不全的细胞才能被成功编辑，但这种细胞如果植入病人体内可能会成为诱发肿瘤，P53是肿瘤最常见的变异基因之一，其重要性不言而喻。

CRISPR/Cas9基因编辑技术治癌症的研究受挫，引起细胞内的警察基因的管制。抗癌路上，难题不少：小分子药物选择性较差、抗体无法调控细胞内靶点。

尽管如此，攻克癌症的研究，仍未停步，魔剪CRISPR自应用于人类细胞以来，就一直被寄予厚望，药物筛选、基因改造、疾病治疗。科学家们相信，CRISPR可以变革疾病的防治。

近日，美国国家公共电台（NPR）报道称，来自宾夕法尼亚大学的研究团队已经开启了基于CRISPR治疗癌症的临床试验。

目前，已有两名癌症患者接受了治疗，其中一名患有多发性骨髓瘤，另一名患有肉瘤。这是美国首批接受基于CRISPR疗法的患者。

团队负责人、肿瘤学家Edward A. Stadtmauer在去年6月接受The Scientist采访时曾表示，CRISPR将被用作新型免疫治疗的工具。

Edward A. Stadtmauer教授

该团队从符合条件的癌症患者的血液中过滤、分离出T细胞，然后在体外利用基因编辑技术敲除T细胞表面的3个受体（内源性TCRα、TCRβ和PD-1），同时利用慢病毒载体插入一个名为NY-ESO-1的受体基因。NY-ESO-1蛋白是表达于一些癌症细胞表面的蛋白。

经过改造的T细胞会在实验室培养几周，以便扩增。患者在接受短暂的化疗之后，会注入这些改造的T细胞。这些T细胞会靶向并摧毁癌细胞。

临床试验信息

据悉，Edward A. Stadtmauer团队将在18名癌症患者身上进行试验，相关研究结果将通过医学会议报告或同行评审的出版物分享。

到目前为止，只有相对少数的研究尝试使用CRISPR来治疗疾病。据ClinicalTrials网站，以CRISPR为关键词的临床试验共有16项，其中由中国团队（包括中山大学附属第一医院、中国人民解放军总医院、杭州市肿瘤医院、四川大学华西医院和南京鼓楼医院综合癌症中心）开展的有9项，主要适应症包括多种癌症、艾滋病。

早在2016年10月，四川大学华西医院的卢铀教授团队就启动了CRISPR临床试验，通过CRISPR敲除T细胞的PD-1基因，用于治疗非小细胞肺癌。同年11月，《Nature》期刊对这一项目进行了采访报道。

2017年，中国解放军总医院的韩卫东教授团队先后开展了两项研究，试图利用CRISPR敲除CAR-T细胞上的PD-1和TCR受体，用于治疗间皮素阳性多发实体瘤，以及利用CRISPR敲除T细胞的TCR和B2M基因，用于治疗复发或难治性B细胞恶性肿瘤。

与此同时，杭州市肿瘤医院院长吴式琇也开始了相关研究，适应症为晚期食管癌。在这项研究中，CRISPR靶向的同样是PD-1基因。

在NPR 2018年的报道中，吴式琇表示，约有40%的患者响应了这一疗法，其中有一名患者存活已超一年。研究中有9名患者去世，但是吴式琇表示这是因为癌症引发的，与新疗法无关。

（食管癌患者邓少荣接受基于CRISPR的免疫疗法）

除了癌症，欧洲、美国和加拿大的研究人员正在开展至少6项研究，旨在利用CRISPR治疗其它疾病，包括眼疾、罕见病等。

新技术的应用并不会一帆风顺。对于CRISPR的最大担忧就是它的脱靶性，也就是编辑并不该编辑的基因位点，导致意料之外的突变。

芝加哥大学生物伦理学家Laurie Zoloth表示，CRISPR是否有效是未知的。这是一项研究，需要严谨的基础和临床前研究，以及严格的伦理审查。

目前，临床研究还处于早期，主要是为了测试疗法的安全性。西雅图Altius生物医学科学研究所的基因编辑科学家Fyodor Urnov表示，2019年将是CRISPR的关键一年，会给出关键的临床数据。

美国宾夕法尼亚大学的这项临床试验，由美国顶级CAR-T细胞疗法发明人Carl June博士联合创建的Tmunity公司，Facebook创始人之一Sean Parker先生创建的帕克癌症免疫疗法研究所，和宾夕法尼亚大学联合进行，将在多种实体瘤和血癌患者身上检验经过CRISPR技术编辑的T细胞疗法的安全性和疗效。

这款新型T细胞疗法称为NYCE T细胞疗法，它从患者体内获取T细胞，然后将靶向NY-ESO-1抗原的T细胞受体（TCR）表达在T细胞中。

NY-ESO-1抗原是一种癌症睾丸抗原（CTA），它通常只在睾丸或卵巢组织中表达，然而在多种癌症中，这种抗原会重新开始表达。因此，它为T细胞疗法提供了一种特异性强，而毒副作用弱的靶标抗原。

这款T细胞疗法与众不同之处在于，在表达靶向NY-ESO-1抗原的TCR同时，研究人员使用CRISPR基因编辑技术敲除了T细胞原有的TCR和PD-1受体。抑制PD-1蛋白功能的免疫检查点抑制剂已经在治疗多种癌症方面获得了出色的疗效。

通过使用基因编辑敲除PD-1受体，研究人员希望能够去掉抑制TCR细胞疗法活性的“刹车”，进一步增强这款TCR疗法攻击癌症的能力。

CRISPR基因编辑技术在科学研究和生物医药开发方面的应用已经获得了广泛的关注。目前，有多家公司在开发基于CRISPR技术的在研疗法：

其中CRISPR Therapeutics和Vertex Pharmaceuticals公司去年在德国启动了1期临床试验，检验基于CRISPR的基因编辑疗法治疗β地中海贫血患者的效果。

著名学者张锋创建的Editas Medicine也即将开始1期临床试验，用基于CRISPR的基因编辑疗法治疗Leber先天性黑朦患者。

基因编辑治疗癌症，遇到的问题，一点也不比ＣＡＲ-Ｔ和ＴＣＲ-Ｔ免疫疗法治疗癌症的困难少，但是，期待在2019年，听到CRISPR技术，有更多的好消息。

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