【综述】椎动脉发育不良的研究进展

文章来源：中国脑血管病杂志,2022,19(1):55-60.

作者：陈娜娜  郭立  林奕城  王依影  华一凡  赵婕 马金宇

基金项目:云南省科技厅科技计划项目[2018FE001(-054)];昆明医科大学研究生创新基金(2021S225)

通信作者:郭立,Email:[e-mail]

摘要:椎动脉发育不良(VAH)既往被认为是一种正常的先天性血管变异｡越来越多的研究结果显示,VAH 与动脉粥样硬化､椎-基底动脉延长扩张症､后循环缺血事件､眩晕等密切相关｡该文就VAH 的流行病学､病因与发病机制､诊断､导致的相关疾病等方面的研究进展进行了综述,以期有助于VAH 筛查和随访观察的开展,避免或延缓VAH 相关不良事件的发生,提升VAH 患者的生活质量｡

椎动脉发育不良(vertebral artery hypoplasia,VAH)是指一侧椎动脉纤细且直径明显小于对侧,既往被认为是一种正常的先天性血管变异[1]｡但随着相关研究的进一步开展,发现VAH 会导致自身及其上下游血管(如基底动脉､小脑后下动脉等)的形态学及血流动力学变化,进而引起动脉粥样硬化(atherosclerosis,AS)､椎-基底动脉延长扩张症(vertebrobasilar dolichoectasia, VBD)､后循环缺血事件等疾病的发生[2-5]｡作者对VAH 的流行病学､病因及发病机制､诊断及其所致的相关疾病等方面的研究进展进行了综述｡

1 VAH 的流行病学

既往的尸检和血管造影结果显示,VAH 的发病率为2% ~6% [2,6]｡但随着近年来影像学技术发展和受检人数的增多,VAH 的检出率逐渐增高[7-9]｡

目前,关于VAH 与性别的关系尚无定论｡Szárazová 等[10]纳入的80 例急性缺血性卒中患者中,26 例为VAH 患者,男､女性VAH 患者占比分别为76. 9% (20/26)和23. 1% (6/26)｡而Peterson 等[11]纳入131 例颈部疼痛患者进行回顾性研究,其中57 例为VAH,男､女性VAH 的发病率分别为35. 8% 和49. 0% ｡但Park 等[12]纳入529 例缺血性卒中患者研究发现,48 例VAH 伴后循环缺血性卒中患者中,男性更多见[62. 5% (30 /48)]｡就发生的侧别来看,Thierfelder 等[7]对934 例可疑卒中患者行回顾性研究发现,66. 1% (39 /59)的VAH 发生在右侧椎动脉,33.9% (20 /59)发生在左侧椎动脉｡

2 VAH 的病因与发病机制

VAH 的病因及其发病机制尚不明确｡早期的研究认为,VAH 是椎动脉先天发育变异的一种,其与血管的生长方式有一定的关系[13]｡椎动脉是在颈内动脉发育完成后,由背主动脉产生的许多节段性血管之间的纵向吻合形成的,而并非由成血管细胞直接发育形成[14]｡在椎动脉的节段发育过程中,各节段需进一步的血管重塑,因此椎动脉易发生多种变异[14]｡朱玄等[15]研究发现,左侧VAH 发生率在椎动脉起源正常组与椎动脉起源变异组之间差异有统计学意义[3. 6% (71/1 980)比17. 5% (22/126),P <0. 01],椎动脉起源变异常伴随较高的VAH 发生率,提示VAH 或与椎动脉发育变异相关｡

随后有研究者认为,VAH 的发生与遗传､胚胎时期的血流动力学改变等因素有关｡Demarin 等[16]研究表明,在VAH 患者的一级､二级亲属中,该病的发生率为15. 6% (10 /64),提示VAH 具有家族遗传性倾向｡同时,该研究还表明,VAH 是X 染色体异常所导致的胚胎发育时期椎-基底动脉系统的结构变异｡

由于VAH 更易发生在右侧椎动脉,有研究者认为,VAH的发生与血流动力学因素有关｡Cagnie 等[17]提出的“血流剪应力理论”认为,左侧椎动脉起源于主动脉弓上的一级分支——左锁骨下动脉,而右侧椎动脉起源于主动脉弓上的二级分支——右锁骨下动脉,左侧椎动脉与锁骨下动脉的角度小于右侧,故左侧椎动脉发育过程中受到了更高的血流剪应力,而右侧恰好相反,因此右侧椎动脉更易成为发育不良的一侧｡而Orlandini 等[18]则提出了“优势半球理论”,其认为多数人为右利手,对应着的左侧大脑为优势半球,因而左侧大脑半球需要更多的血流来满足功能需求,导致了左侧椎动脉的管径一般比右侧粗大｡但上述的理论尚待进一步的研究证实｡此外,Kotil 和Kilincer[19]研究表明,VAH 的发生与相应侧横突孔的狭小有关,其中第六颈椎横突孔的大小与VAH 存在明显的相关性,93% (28 /30)的VAH患者伴随相应侧横突孔的狭小,提示血管的管径与血流动力学和邻近组织结构间关系密切,但横突孔､血流动力学､VAH 三者间的因果关系尚不明确｡

此外,还有研究者认为,除上述因素外,环境､疾病等对VAH 的形成也起到一定的作用[13]｡如Park 等[20]提出,一些VAH 可能是由于自发性椎动脉夹层引起的受累管腔适应性变细而形成的｡

3 VAH 的诊断

VAH 患者大多无症状,多数患者是因伴有其他病变或于偶然身体检查中发现[2]｡在VAH 的发现和诊断中,影像学检查发挥着重要的作用｡不同研究者报道的VAH 的发病率不同,且波动范围较大,这不仅与受检对象､影像学检查方法的不同有关,更大的可能性是与不同的VAH 判别标准有关,而这些判别标准的椎动脉直径的界值差异在2 ~3 mm[7-9,13]｡椎动脉常分为4 段:V1 颈段､V2 横突孔段､V3 寰枢段､V4 颅内段[21]｡Chen 等[1]通过经颅多普勒超声将VAH定义为椎动脉直径<2. 5 mm｡Thierfelder 等[7]通过CT 血管成像(CTA)将VAH 定义为V4 段直径≤2.0 mm,且V1—V4 段双侧椎动脉直径不对称比≤1∶ 1. 7｡Hu 等[4]通过对比增强磁共振血管成像(MRA)或CTA 将VAH 定义为椎动脉直径<2.0 mm,同时椎动脉全程纤细或缺失｡Liu 等[9]通过高分辨血管壁成像(high-resolution vessel wall imaging, HR-VWI)和时间飞跃法MRA(time-of-flight MRA,TOF-MRA)将VAH 定义为V4 段直径< 2. 0 mm或直径低于对侧直径的50% ,且HR-VWI 示血管壁结构正常｡目前,VAH 尚无统一､公认的诊断标准｡

上述VAH 判别的标准主要通过形态学检查技术(包括经颅多普勒超声､CTA､MRA 等)进行显示和判别,可能存在评估不准确及过度评估的情况,因此,近年来,有研究者建议将形态学与血流动力学检查相结合,以期获取更为准确的VAH 判定标准[22]｡研究者可通过高分辨率MRA 来清晰显示椎-基底动脉的血管壁情况,还可通过基底平行解剖扫描MRI 来清晰显示椎-基底动脉的形态､轮廓｡这些新型影像技术不仅有助于椎动脉狭窄与VAH 的鉴别,还有助于VAH 所致血管壁及血管形态变化的显示[23-24]｡

由于经颅多普勒超声检查具有无创､操作简便､安全等优点,因此成为了头颈部血流参数测定的主要检查方法[25]｡欧洲神经生理学和脑血流动力学学会结合了血流动力学的指标来定义VAH:V2 段直径<2. 5 mm;同侧舒张速度降低;同侧阻力指数值>0. 75;对侧椎动脉直径> 4 mm[22]｡但超声技术易受操作者的影响,且头颈部血管走形､皮下脂肪组织､颈椎骨质等因素也会影响检查的准确性,这在一定程度上限制了其在VAH 评估中的作用[25]｡

4 VAH 导致的相关疾病及症状

4. 1 VAH 与AS

研究发现,VAH 侧的AS 发生的可能性明显增高,这可能与发育不良侧血管的低血流剪应力状态有关[26]｡鹿桂凤等[26]研究发现,VAH 组发育不良侧椎动脉血管壁剪应力为(10 ± 3)dyn/ cm2 (1 dyn/cm2 =0. 1 Pa),较对侧和非VAH 组左､右侧明显减低[分别为(13 ± 7)dyn/ cm2 和(11 ± 4)dyn/ cm2､(12 ± 4)dyn/ cm2,均P < 0. 05]｡在低血流剪应力时,内皮细胞排列不规则,可分泌内皮素､血管紧张素转换酶等缩血管活性物质,刺激血管外膜､平滑肌细胞,激活内皮细胞还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸或烟酰胺腺嘌呤二核苷酸氧化酶,引起平滑肌细胞更多地向促炎表型转变(表达白细胞介素8 和单核细胞趋化蛋白1)和活性氧物质的生成,导致内皮功能失调,以及炎性介质(如黏附分子､白细胞介素1 等)上调,进而增加如低密度脂蛋白等血液成分在血管壁中的沉积,引起AS 的发生,并促进血栓及易损斑块的形成[27-28]｡

此外,相较于单纯VAH,VAH 伴AS 更易引起后循环梗死(posterior circulation infarction,PCI)｡其主要原因为:(1)斑块可能是栓子的来源,后者会导致脑梗死[4-5,27];(2)斑块会导致血管狭窄､闭塞,引起相应脑组织供血不足[5,27-28];(3)VAH 侧的血管呈低剪应力状态,增加了远端血管血栓形成的概率,因此发育不良侧椎动脉远端更易狭窄甚至闭塞[26,29];(4)VAH 造成同侧血流减少,导致对侧的椎动脉长时间处于血流代偿的状态,更易出现狭窄性病变[30]｡Mitsumura 等[29]通过多因素回归分析发现,VAH 为椎动脉闭塞的独立危险因素(OR = 4. 2,95%CI:1. 2 ~15. 0,P =0. 028)｡

4. 2 VAH 与VBD

发育不良侧的椎动脉血流量减少及相应血流动力学的改变,可能会对椎-基底动脉造成一系列的影响｡有研究表明,当VAH 存在时,基底动脉逐渐向VAH 侧延长,发生成角､迂曲,弹性减低,提示VAH可能是VBD 的潜在危险因素,并认为椎-基底动脉形态的改变为不对称的血流动力学改变所致[31-32]｡Hong 等[32]发现,双侧椎动脉的直径差值每增加1 mm,基底动脉发生中､重度弯曲的概率增加2.7 倍,双侧椎动脉直径的差异是中､重度基底动脉迂曲的独立危险因素(OR = 2. 7,95% CI:1. 2 ~5.9,P =0. 015)｡由于椎动脉管径上的差异会造成相应流速的不对称,进而引起血管壁上的剪应力不同(VAH 侧管壁剪应力低,而对侧管壁剪应力高),此外还会形成一个使血液再分布的应力,当内皮细胞感知到这些变化后,会激发整合素-Yes 相关蛋白/含PDZ 结合基序的转录共激活因子-Jun 氨基末端激酶通路,引起椎-基底动脉舒缩功能的改变[26,33]｡上述因素长期的作用引起血管的重构,进而导致椎-基底动脉系统形态的改变｡

4. 3 VAH 与大脑动脉环后部结构变异

椎动脉主要供应枕叶､丘脑､颞枕交界区､小脑和脑干的血液,又称后循环系统[21]｡虽然VAH 患者发育不良侧的椎动脉血流量明显减少,但由于有对侧椎动脉及前循环(颈内动脉系)的代偿作用,其不会表现出缺血的征象[10]｡

Gaigalaite 等[34]的研究表明,VAH 会导致后循环相关区域血流灌注的减低,且此类患者胚胎型大脑后动脉发生率较高[28. 8% (42 /146)],提示VAH与大脑动脉环后部结构变异可能存在相关性｡相比正常直径的椎动脉,VAH 同侧胚胎型大脑后动脉的发生率增加[20. 5% (30 /146)比12. 4% (96 /777),P = 0. 008],而后交通动脉缺失或发育不良的比例减少[32. 9% (48 /146)比50. 7% (394 /777),P <0. 01],这可能与为了满足同侧脑组织的生理需要以及维持前后循环的压力平衡有关[34]｡引起大脑动脉环后部结构变异率较高的原因可能是:在胚胎发育的早期,前循环(颈内动脉系)首先发育,随即后循环开始发育[35]｡在后循环对应的供应区所需血供不断增加,但后循环尚未发育完全的时期,仍需起源于前循环的原始动脉网进行供血｡随着椎-基底动脉发育完成后,这些吻合支才开始逐步消退｡但由于VAH 的存在,会引起后循环供血的不足,因此需要前循环来代偿,进而导致上述的吻合支消退不完全,形成连接前后循环的异常血管,其中最常见的变异是胚胎型大脑后动脉[34-35]｡大脑动脉环后部结构变异的出现,一方面会造成更复杂的血流动力学改变,引起潜在的疾病;另一方面可能会限制侧支血液供应,进而引起血流动力学的失代偿,导致不良事件的发生(如PCI)[22]｡

4. 4 VAH 与PCI

VAH 不仅仅是后循环解剖学上的变异,可能影响着相关供血区的血流动力学,并且在与其他危险因素共存时,可能成为后循环缺血性事件的诱因｡VAH 被认为是PCI 的独立危险因素(OR = 2. 2,95% CI:1. 4 ~ 3. 4,P = 0. 003)[4]｡研究表明,VAH患者易发生PCI,可能与以下因素有关:(1)根据泊肃叶定律,血流量与血管半径的4 次方成正比,所以血管管径大小是血流量最基本的决定因素[36]｡由于VAH 的椎动脉管径小,其血流量少,进而引起相关区域的低灌注[22]｡(2)VAH 侧的椎动脉对二氧化碳的反应性下降,从而影响血流的动态调节能力及其对低血流量和受损血流的动态调节功能,而两者之间相互作用可能会大大降低后循环的储备能力[28]｡(3)VAH 侧的低血流状态,使血液流动力量清除微栓子的功能出现障碍,进而使后循环供血区更容易形成血栓并发生栓子栓塞[7,37]｡(4)如上文所述,VAH 与AS 和AS 所致的狭窄程度密切相关[5]｡(5)VAH 常伴基底动脉形态异常(如VBD),并对后循环缺血事件产生一定的影响;椎-基底动脉延长､迂曲可引起相应的血流缓慢淤积,导致原位血栓形成[32];此外,穿支动脉易受到迂曲､扩张动脉的牵拉而发生闭塞[38]｡一项研究结果显示,3 级基底动脉弯曲是脑桥梗的独立危险因素(OR = 2. 74,95% CI:1. 27 ~ 4.48)[39]｡(6)大脑动脉环后部结构变异及代偿能力的耗竭[10,22]｡正是因为这些因素间互为因果,使其更易发生PCI｡如AS 促使椎-基底动脉迂曲,椎-基底动脉的迂曲又加重了AS 的形成和进展,进而导致PCI[40]｡

4. 5 VAH 与其他疾病

4. 5. 1 VAH 与颅内动脉瘤:颅内动脉瘤是动脉血管局部的异常扩张,脑动脉瘤的破裂出血可引起较高的致残率及病死率[41]｡VAH 与动脉瘤可能存在关联｡Harati 等[42]研究证实,VAH 是小脑后下动脉与椎动脉连接处动脉瘤形成的独立危险因素(OR =3. 6,95% CI:1. 8 ~7. 3,P <0. 01)｡其机制可能为血液流速､流量的不对称,引起血管壁局部存在高剪应力,从而触发内皮细胞功能变化和血管重塑,进而引起颅内动脉瘤的发生｡

4. 5. 2 VAH 与椎动脉夹层:Zhou 等[8]研究表明,自发性椎动脉夹层组的VAH 患病率明显高于对照组[30. 4% (34 /112)比17. 4% (39 /224),P = 0. 007],同时,该研究证实,VAH 与自发性椎动脉夹层独立相关(OR =2. 1,95% CI:1. 2 ~3. 6,P = 0. 008),并推断其可能与VAH 侧的低剪应力及动脉壁的薄弱有关｡Szárazová 等[10]通过进一步的研究证实,VAH患者的椎动脉夹层更易发生在V1—V2 和V3—V4移形区域,并提出这可能与VAH 的周围缺乏骨性结构支持及其活动性大有关｡而VAH 导致对侧自发性椎动脉夹层的概率相对较小,但后果致命,Lee 等[43]推断原因可能是VAH 对侧椎动脉(主要的供血动脉)假腔引起远端血流减少,或血液湍流导致血栓栓塞,使椎-基底动脉系的血流量减少,进而导致卒中｡

4. 5. 3 VAH 与眩晕:眩晕是机体对空间定位障碍产生的一种自体或外物运动性或位置性错觉,涉及多个学科,病因繁杂[44]｡在VAH 患者中,常常出现眩晕的症状｡彭佩燕等[45]通过多普勒超声检查发现,单侧VAH 的病例中眩晕发生率为60. 2% (186 /309)｡有研究通过动物实验(先采用电灼术人为地永久闭塞动物双侧椎动脉,再夹闭双侧颈总动脉5 ~ 20 min,然后恢复颈总动脉血流灌注1 h,随后处死动物,并对小脑､脑干和前庭神经节进行c-Fos染色)发现,只有前庭内侧核c-Fos 表达阳性神经细胞的数量在实验处理组与假处理组之间差异有统计学意义[(33. 7 ± 17. 7)个比(7. 1 ± 5. 1)个,P =0.005],即前庭内侧核相对于脑干､小脑等部位对缺血更为敏感,这或许是VAH 出现单纯眩晕症状的原因[46]｡而高旭萍等[44]认为,VAH 所致的眩晕与前庭系统的供血(主要由椎-基底动脉供血)及其所致的异常存在一定的联系,如延髓背外侧梗死引起的血管源性眩晕､前庭神经元炎引起的非血管源性眩晕｡Chuang 等[2]研究表明,VAH 患者的脑干相应区域的血流灌注减低,周围神经出现缺血性轴突营养不良,导致前庭诱发肌源性电位延迟或缺失,加之神经细胞修复功能的减弱,因此更易出现前庭神经元炎,进而引起眩晕｡此外,当一侧椎动脉存在发育不良或狭窄时,头部旋转可能会压迫VAH 对侧的椎动脉(即主要供血的椎动脉),引起椎-基底动脉系的血供减少,进而诱发短暂性眩晕等症状[47]｡付静静等[48]通过转颈试验评估椎动脉走形变异患者发现,VAH组眩晕的发生率较椎动脉内径正常组偏高[85. 2%(23 /27)比71. 9% (64 /89)]｡当然转颈引起的眩晕可能还与颈椎退行性改变､茎突综合征(过长或骨化的茎突舌骨韧带致颈面部疼痛)等多种混杂因素有关[47,49]｡目前,VAH 引起眩晕的机制尚不明确,仍需展开进一步的研究｡

4. 6 VAH 与医源性损伤的风险

在进行胸主动脉､颈椎等部位的手术前,最好对患者是否患有VAH 进行影像学方面的评估｡若合并VAH,在胸主动脉手术中如对左锁骨下动脉进行暂时或永久性的闭塞,可能会导致脑血流供应不足等不良事件的发生[50]｡一项国际颈椎研究学会的问卷调查结果显示,约20% (22 /111)的医源性椎动脉损伤患者存在椎动脉异常(包括椎动脉中线偏离､VAH､椎动脉迂曲等)[51]｡此外,还有研究报道,在颈椎手术时,VAH 的对侧椎动脉似乎更易发生医源性的损伤这可能与对侧椎动脉的供血增加,进而使椎动脉破裂或夹层形成的风险增加有关[52]｡

综上所述,VAH 与AS､VBD､后循环缺血事件､眩晕等密切相关,因此对VAH 进行筛查和随访观察,将有助于避免或减少VAH 相关不良事件的发生,提升VAH 患者的生活质量｡

参考文献 请见原文

中国脑血管病杂志