2021年12月23日，美FDA授予patritumab deruxtecan（HER3-DXd）突破性疗法认定（BTD），用于治疗接受第三代酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）和含铂疗法治疗期间或治疗后，发生疾病进展且携带耐药性EGFR突变的转移性或局部晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者。
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HER3是受体酪氨酸激酶EGFR家族成员，与细胞异常增殖和存活有关。约25%~30%的肺癌具有EGFR激活突变，据估计约83%的NSCLC肿瘤表达HER3蛋白，这可能与转移发生率增加、生存期降低和对标准护理治疗的耐药性有关。目前，还没有HER3指导药物被批准用于癌症治疗。
Patritumab deruxtecan是一款HER3靶向在研抗体偶联药物（ADC），采用第一三共公司专有的DXd ADC技术设计，由人源化抗HER3抗体与拓扑异构酶I抑制剂有效载荷，通过一个四肽连接子连接而成。
通用名：Patritumab deruxtecan（HER3-DXd）厂家：Daiichi Sankyo（第一三共公司）本次突破性疗法认定是基于一项3个队列的I期U31402-A-U102临床试验（NCT03260491）研究结果。该研究评估了在EGFR突变的NSCLC患者中对EGFR-TKIs耐药的首个HER3靶向抗体药物偶联物Patritumab deruxtecan的疗效。该研究的剂量递增部分评估了在奥希替尼治疗后进展后患有EGFR突变疾病的患者，或使用厄洛替尼、吉非替尼或阿法替尼进展后无T790M突变的患者。该部分研究的主要终点是安全性和耐受性以及推荐的扩展剂量。该研究的剂量扩展部分是在3个队列中，评估扩展剂量为5.6 mg/kg（每3周一次）的patritumab deruxtecan的疗效。队列1：包括在至少1 种EGFR-TKI和基于铂的化疗方案后疾病进展的局部晚期或转移性EGFR突变的NSCLC患者。队列2：包括在铂基化疗和PD-1/PD-L1的方案治疗后没有EGFR激活突变的鳞状或非鳞状NSCLC患者。队列3：包括具有EGFR激活突变的非小细胞肺癌患者；队列3中的患者将按 1:1 随机分配接受5.6 mg/kg的patritumab deruxtecan（队列3a）或递增剂量的 patritumab deruxtecan方案（队列3b）。该研究剂量扩展部分的主要终点是通过独立中央审查确认的客观缓解率（ORR）；次要终点包括研究者评估的ORR、安全性和药代动力学。疗效人群包括57例患者：45例来自试验的剂量扩展部分，12例来自试验的剂量递增部分。中位随访时间为10.2个月。该研究的剂量递增部分和剂量扩展部分的队列 1 的扩展随访数据已在 2021 年 ASCO 年会上公布。其结果显示，当给予剂量为5.6 mg/kg时，在57例之前曾接受TKI和铂基化疗的患者中，客观缓解率（ORR）达到39%，疾病控制率（DCR）为72%，中位无进展生存期（PFS）为8.2个月。在44例既往接受过奥希替尼和铂基化疗的患者中也显示出了类似的疗效获益：ORR为39%，DCR为68%，中位PFS为8.2个月。其他的试验数据表明，在之前接受TKI和铂基化疗的应答者（n=57）中，2%的患者获得完全缓解（CR），37%的患者获得部分缓解（PR），33%的患者病情稳定（SD），16%的患者出现疾病进展（PD）。在该亚组中，中位缓解时间为2.6个月，中位缓解持续时间（DOR）为6.9个月。在25例脑转移病史的患者中，patritumab deruxtecan的ORR为32%，中位PFS为8.2个月；在27例没有脑转移病史的患者中观察到了相当的活性，ORR为41%，中位PFS为8.3个月。在安全性方面，所有接受5.6 mg/kg剂量的patritumab deruxtecan的患者均发生了任何级别的治疗紧急不良反应（TEAEs）；11%的患者因不良反应导致治疗中断；21%的患者因不良反应导致剂量减少。7%的患者（n=4）经历了致命的不良反应，包括疾病进展（n=2）、呼吸衰竭（n=2）和休克（n=1）。74%的患者经历了3级或更高的不良反应。此外，96%的患者发生了与治疗相关的不良反应，其中54%为3级或更高级别。判定治疗相关间质性肺病（ILD）的发生率为5%，没有4级或5级。诊断为治疗相关ILD的中位时间为53天。值得注意的是，没有出现致命的不良反应。至少5%的患者出现3级或更高级别的不良反应，包括血小板减少、中性粒细胞减少、疲劳、贫血、呼吸困难、发热性中性粒细胞减少、缺氧、白细胞减少、低钾血症和淋巴细胞减少。Patritumab deruxtecan此次获得美FDA突破性疗法认定表明，在转移性TKI耐药、EGFR突变的NSCLC患者中，需要新的治疗方法来克服耐药性并提高生存率。
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