近日，在国际肺癌会议AACR-IASLC上，KRAS难治靶点又报道了新药RMC-4630的临床研究数据，这是继去年AMG510及MRTX849两药问世后，第三个备受瞩目的治疗KRAS突变的药物。
RMC-4630是一种有效的、敏感的、口服SHP2别构抑制剂，对于SHP2依赖型RAS信号突变（如KRAS G12C、NF1、BRAF、KRAS扩增等）有抑制作用。
SHP2是由PTPN11基因编码的一种非受体型蛋白酪氨酸磷酸酶，SHP2作为多种细胞因子、生长因子以及其它胞外刺激因素的胞内响应信号分子，在机体的各种细胞中广泛表达，参与包括细胞增殖、活化、迁移、分化等重要的细胞生命活动。SHP2介导的RAS-MAPK信号激活及其对JAK-STAT信号的负调控作用使得SHP2成为致癌或抑癌信号通路的重要参与者。
临床前研究证明SHP2小分子抑制剂对KRAS突变肿瘤如胰腺导管腺癌和非小细胞肺癌有显著疗效。
研发代号：RMC-4630
靶点：SHP2
厂家：Revolution Medicines
美国首次获批：尚未获批
中国首次获批：尚未获批
本次试验为剂量递增Ⅰ期试验。试验共入组63例之前接受过标准治疗的晚期实体瘤患者。所有患者分别接受以下剂量的RMC-4630治疗：
每日一次，每次20mg（12例）
每日一次，每次40mg（13例）
每日一次，每次60mg（18例）
每日一次，每次80mg（6例）
每隔三日（第1天和第4天）一次，每次140mg（8例）
每隔三日（第1天和第4天）一次，每次200mg（6例）
图注：RMC-4630治疗KRAS突变实体瘤Ⅰ期临床患者给药剂量及人群特征
入组患者的人群特征为：中位年龄64岁；男性患者占55.6%；肺癌患者占46%，结肠或直肠癌患者占27%，其他患者占27%；ECOG评分为0（31.7%）或1（68.3%）；之前接受过的治疗方案中位数为4。
试验结果表明，肺癌共有18例患者可评估。接受RMC-4630治疗的KRAS突变肺癌患者的疾病控制率（DCR）为67%，KRAS G12C突变肺癌患者的DCR为75%。
图注：RMC-4630治疗KRAS突变NSCLCⅠ期临床患者疾病控制率数据
KRAS G12C突变肺癌患者中，一例患者达到PR，一例患者的持续反应时间超过28周；
KRAS G12V突变肺癌患者中，一例患者的持续反应时间超过1年！
图注：RMC-4630治疗KRAS突变NSCLCⅠ期临床患者持续反应时间数据
在每日给药的患者中，最常见的不良反应有：血小板减少（28.6%）、腹泻（24.5%）、贫血（22.4%）、水肿（18.4%）、天冬氨酸转氨酶升高（16.3%）、疲劳（16.3%）、高血压（14.3%）、恶心（12.2%）、丙氨酸转氨酶升高（10.2%）、口腔干燥（10.2%）、腹胀（2%）、血肌酸磷酸激酶升高（2%）、嗜中性粒细胞计数减少（2%）。
在每日给药的患者中，最常见的3级及以上不良反应有：血小板减少（14.3%）、贫血（12.2%）、高血压（8.2%）、天冬氨酸转氨酶升高（4.1%）、丙氨酸转氨酶升高（4.1%）、腹泻（2%）、水肿（2%）、血肌酸磷酸激酶升高（2%）、嗜中性粒细胞计数减少（2%）。
图注：RMC-4630治疗KRAS突变NSCLCⅠ期临床患者不良反应数据
在间隔给药的患者中，最常见的不良反应有：血小板减少（35.7%）、贫血（35.7%）、疲劳（35.7%）、水肿（28.6%）、腹泻（21.4%）、口腔干燥（14.3%）、腹胀（14.3%）、血肌酸磷酸激酶升高（14.3%）、嗜中性粒细胞计数减少（14.3%）、天冬氨酸转氨酶升高（7.1%）、高血压（7.1%）、恶心（7.1%）、丙氨酸转氨酶升高（7.1%）。
在间隔给药的患者中，最常见的3级及以上不良反应有：贫血（14.3%）、疲劳（7.1%）、腹胀（7.1%）。
RMC-4630在KRAS突变的NSCLC患者中表现出合理的耐受性和初步的临床活性，尤其是KRAS G12C突变患者。初步数据表明，间歇给药比每日给药的耐受性有所改善。
RMC-4630作为一种单一的药物，目前正在存在RAS信号通路突变的肿瘤患者中进行试验；RMC-4630与KRAS G12C抑制剂在临床前模型中显示了组合效应，计划进行一项RMC-4630和AMG 510联合应用的临床试验。
对于有其他RAS途径突变的患者和接受KRAS G12C抑制剂后疾病进展的患者，正在进行一项RMC-4630与MEK抑制剂考比替尼联合使用的研究(NCT03989115)。
参考资料：
https://www.revmed.com
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