2016年12月7日，《Narure》杂志刊登了一篇有关阿尔茨海默症的论文。
麻省理工学院的研究人员利用特定频率闪烁的LED灯，证明了他们可以减少老鼠视觉皮层中出现的β淀粉样蛋白斑块。这类淀粉样斑多见于阿尔茨海默症。
论文的通讯作者、麻省理工神经科学教授蔡立慧认为，如果人类对这种治疗的反应与老鼠相似，那这种非侵入式的疗法便拥有巨大的潜力。
蔡立慧试图带着她创建的Cognito Therapeutics公司（以下简称Cognito），将这种假设付诸为现实。
Cognito成立于2016年，总部设在马萨诸塞州剑桥市，是一家处于临床阶段的公司，正在开发一系列改善疾病的数字药。公司旗下的可穿戴神经刺激设备能够提供专有的伽马频率光和声音刺激，以治疗包括阿尔茨海默氏症在内的神经退行性疾病。
2023年3月，Cognito完成了7300万美元（约5亿人民币）的B轮融资。该轮融资由FoundersX Ventures牵头，所有现有投资者都参与其中。新投资者阿尔茨海默症药物发现基金会（ADDF）、StarBloom Capital、IAG Capital和WS Investment Company也加入了这轮融资。自成立以来，Cognito筹集的资金总额达到9300万美元（约6.4亿人民币）。
这笔资金将用于推动Cognito可穿戴神经刺激设备的关键临床试验。
家用可穿戴设备治疗AD，
获FDA突破性设备认定
阿尔兹海默症（Alzheimer's disease，以下简称AD）是一种神经退行性疾病，这意味着随着时间的推移，疾病和由此产生的症状会恶化。
FDA目前批准了两类用于治疗AD的药物：改变AD患者疾病进展和暂时缓解某些症状。
作为前一类药物，抗淀粉样蛋白抗体药物Aducanumab是FDA自2003年以来首次批准用于AD的新疗法。然而，Aducanumab的批准引来了巨大的争议，导致FDA的三名顾问在没有证据证明药物有效的情况下辞职。
在经历过去几十年的一连串失败之后，生物科技公司仍然在寻找AD疗法的征途中。
许多正在开发的药物和医疗设备旨在通过影响一个或多个与AD相关的大脑变化，来减缓或阻止疾病的进展。这些有希望的靶点包括β－淀粉样蛋白和Tau蛋白的积累、神经炎症、免疫反应、代谢变化等。
Cognito的专利神经调节平台技术CogTx-001由科学创始人、麻省理工学院的蔡立慧教授和Ed Boyden教授开发，是一种利用视觉和听觉刺激治疗神经退行性疾病的非侵入性神经刺激疗法。
CogTx-001外形如同一只头戴式耳机。它利用快速、特定频率的脉冲光和声音，唤起大脑中的伽马振荡，进而刺激大脑中被称为小胶质细胞的免疫细胞的活动。其目的是帮助中枢神经系统清除某些病理蛋白质，这些蛋白质可能导致不同的神经系统疾病和痴呆症。
Cognito设备的渲染模型
图片来源：Cognito Therapeutics
按照Cognito的设想，CogTx-001除了有可能改善一系列神经退行性疾病外，还能够根据病人的大脑的反应进行个性化设置。因为头戴式设计和小体积，病人可以自己调节、在家使用该设备。听觉和视觉等感官刺激的可定制性则有助于病人长期参与个性化的治疗。
2021年1月，CogTx-001获得了FDA的突破性设备认定。根据该计划，FDA将为Cognito提供有关设备开发和临床试验方案的优先审查和互动交流。
设备进入关键性试验，
治疗6个月有望延缓AD进展
Cognito从2021年初开始陆续公布CogTx-001的第二阶段临床研究数据。
2021年3月，Cognito公布的第二阶段结果显示，其利用伽马频率神经调节的数字疗法改善了轻度至中度AD患者的记忆力、认知能力、功能能力，并减少了全脑萎缩和体积损失。
OVERTURE研究（NCT-03556280）是一项多中心随机对照临床试验 ，评估轻度至中度AD患者6个月治疗期间，伽马频率神经调节的安全性和有效性。该研究纳入了76名年龄在50岁或以上的轻度至中度AD患者。
在6个月的时间内，与安慰剂组（n = 20）相比，治疗组（n = 33）患者的日常生活活动量表（ADCS-ADL）评分下降显著减慢84% ，简易精神状态检查量表（MMSE）评分下降率显著减慢83%。与安慰剂组患者（n = 19）相比，治疗组（n = 30）的患者在6个月时，与AD相关的全脑萎缩和体积丢失显著减少61% 。
2022年披露的二期临床数据结果同样乐观。在6个月的治疗期间，研究人员观察到与假手术组相比，治疗组在相同的介入期内全脑容量损失显著减少了65%。
OVERTURE研究和阿尔茨海默症神经影像学倡议（ADNI）数据库提供的数据表明，Cognito设备的40Hz伽马感觉刺激治疗6个月可以减少白质萎缩，保护轴突，并可能预防AD患者的髓系和少突胶质细胞损伤。鉴于白质连接扩张的大脑区域的关键作用，预防或减少其萎缩可能会延缓AD疾病的进展。
因为是一种非侵入性的数字疗法，AD患者及其家属对参与CogTx-001的临床研究表现出极大的兴趣。
2023年2月，CogTx-001进入关键性临床研究（HOPE）阶段。HOPE研究旨在证明非侵入性刺激装置CogTx-001对AD患者的安全性和有效性。
在这项盲法的假对照研究中，400名AD患者将在家中每天使用非侵入性可穿戴设备CogTx-001，持续12个月。
与创业公司通力合作，
推动多管线研发
Cognito共有五个研发管线。其中，CogTx-002是Cognito针对轻微认知障碍（mild cognitive impairment，以下简称MCI）开发的管线。该管线研发也已经进入了第二期临床试验（FLICKER研究）阶段。
Cognito的五大管线
图片来源：Cognito Therapeutics
CogTx-002的快速推进基于广泛的患者需求。在美国，大约有1350万65岁以上的成年人患有MCI，每年大约16%的MCI患者转变为AD患者。MCI是导致AD患病率最高的因素，每年约花费美国医疗保健系统3050亿美元。
FLICKER研究结果表明，CogTx-002数字治疗是安全的，没有严重不良事件的报告，参与者显示出对治疗的高耐受性，研究依从率为95.5%。此外，FLICKER研究还发现，伽马频率治疗干预引发了大脑同步放电活动，并刺激了脑细胞内信号分子的变化，导致了细胞免疫谱的变化。该研究进一步阐明了伽马频率神经调节的作用机制。
设备从研发到商业化实际上非常考验投资者的耐心和对行业的信心。于是，为了提高研发速度，Cognito选择与初创的数字公司合作，打通了一条“捷径”。
2022年3月，Cognito宣布与Aetion建立战略伙伴关系，以开发一个经过验证的预测模型来识别快速进展性的MCI患者和AD患者。Aetion是美国的一家医疗数据分析技术研发商，为客户提供价值型护理所需的实际分析和证据。
与Aetion合作开发的预测模型，将加速Cognito针对MCI和AD的临床开发项目。该模型能够对支付者和综合医疗系统、临床研究人群、富集人群进行人群水平的风险和成本评估，并支持对疾病快速进展风险最高的患者部署Cognito的干预措施。
90亿市场规模的赛道，
溃败与成功俱有
阿尔茨海默症患病率的上升和疾病缓解疗法的批准预计将推动市场增长。根据 NCBI 的数据，2021年，美国约有620万65岁及以上的老年人患有老年痴呆症，到2060年估计将增加到1380万左右。Mordor Intelligence报告显示，2019年阿尔茨海默病诊断和治疗市场的价值为69.867亿美元，预计在2027年其价值达到96.3923亿美元，复合年增长率为5.51% 。
面对庞大的市场规模，大批的生物科技公司涌进AD赛道中。这个赛道从不缺乏冒险者，将假设付诸现实的过程并不总是顺利的。
2023年1月份，礼来公司的AD药物Donanemab正在进行后期试验，FDA 却决定不批准该药物的加速审批，理由是接受该药物治疗至少一年的患者人数有限。
同样是今年1月份，FDA加速批准了Leqembi新药。Leqembi是一种抗淀粉样蛋白抗体静脉输注疗法，被批准用于早期AD。它的工作原理是黏附并去除大脑中的β－淀粉样蛋白。
在试验中，18个月内，使用 Leqembi的AD患者认知能力下降速度减缓了27%。Cowen分析师在9月份的一份报告中估计，Leqembi在推出3年后可能会占据AD市场的11%左右，仅在美国的销售额就将达到43亿美元。
另外一些生物技术公司则放弃了β－淀粉样蛋白假说，转而致力于开发治疗AD的基因疗法，如Lexeo Therapeutics。Cognito则尝试用光和声疗法来治疗AD。
我们期望这些疗法最终都能为阿尔茨海默氏症患者提供更好的疗效。
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