《自然》：癌症和衰老会损害你的免疫细胞！健康的免疫细胞在临床上更容易获得成功

撰文：江南大学 墨忆

专家审核：江苏大学附属医院 李晶 教授

大家都知道，免疫细胞是人体内的护卫队，

清除外来病原体，病变细胞，癌细胞等等。

但是你真的了解它们吗？

人生病了，体内的免疫细胞会怎么样呢？也会一起生病吗？

人体衰老时，体内的免疫细胞又会是什么样子的呢？

《自然》揭露：癌症和衰老会损害人体细胞免疫功能

早在20年前，国内学者发表的研究揭示[1]，肿瘤患者存在细胞免疫功能紊乱 。

日前，《自然》子刊Nature Reviews Cancer上的新综述阐述了癌症及癌症治疗过程中全身免疫系统的变化[2]。

癌症负荷引起全身免疫系统的改变，例如癌症病人外周血中DC细胞减少，NK细胞功能受损等。越来越多的研究表明，肿瘤负载的免疫系统并不能像未受干扰的免疫系统那样发挥功能。同时，癌症的常规治疗策略比如化疗、放疗和手术治疗均会引起全身免疫系统的变化，比如化疗和化疗重塑循环免疫细胞群体。

图片来自文献[2]

同时也有文献揭露，人体内的免疫细胞质量随着人体的衰老而降低。

德国科研团队在《肿瘤免疫学》（OncoImmunology）杂志上撰文指出[3]，健康人体在超过40岁后，体内的免疫细胞就开始大幅老化。免疫细胞的质量随着年龄的增长而下降，大约在20岁时达到高峰值，40岁之后迅速衰退，到60岁时不及年轻时的一半。

蓝色线为健康人T细胞多样性趋势，从40岁开始下降幅度增大。

（来源：https://doi.org/10.1080/2162402X.2019.1644110）

此前，美国研究人员在Nature杂志上揭露[4]，衰老的免疫细胞是衰老细胞中最危险的一种细胞类型，会加速实体器官衰老，从而促进全身衰老。(《自然》重磅：免疫细胞衰老可加速全身衰老，免疫细胞年轻则可延缓衰老)

研究表明，健康的免疫细胞更利于免疫细胞疗法

2017年，美国FDA首次批准自体CAR-T免疫细胞肿瘤治疗技术上市之后，当前免疫细胞肿瘤治疗已经在多个国家获批上市，在治疗多种血液肿瘤领域取得了叹为观止的临床效果。

然而，多项临床研究发现，高达30%-50%的癌症患者却因为缺乏足够数量和健康程度的自体免疫细胞，从而不能入选CAR-T治疗，或者即使入选了也未能够使用自体的细胞生产出足够数量的CAR-T细胞用于治疗。经过研究发现，造成该结果的最主要的原因之一是因为在肿瘤治疗的过程中采用的放疗和化疗均在杀伤肿瘤细胞的同时均大量杀伤自体的免疫细胞，导致了病人体内无健康的免疫细胞可以用于CAR-T生产。

此前，全球全球最大的干细胞行业新闻出版商BioInformant分析到，在治疗过程中，需要足够数量的优质 T 细胞来进行 CAR-T 细胞疗法。因此，这个时候存储的健康的免疫细胞就能够成为一个比较理想的选择。(全球知名媒体解析：存储免疫细胞值得吗？这是一项良好的健康投资)

2021年，国际著名期刊《细胞疗治疗》(CYTOTHERAPY)在6月刊发出一篇文章[7]，该文章显示出，随着自体CAR-T免疫细胞成为多种疾病的标准治疗方法，在早期将健康的血液或来自高危患者的单个核细胞(PBMC)储存起来，会成为获得用于临床治疗的CAR T免疫细胞更快捷、更可靠的方式。

因此，如果病人的T细胞在获得CAR T细胞治疗资格之前已经被储存和冷冻，这可以消除一些障碍，可能会加快制造过程。通过静脉穿刺收集的少量血液可以在患者接受多线化疗之前或在患者的恶性肿瘤处于缓解期时存入银行并进行冷冻保存，或者在恶性肿瘤发展之前从健康人身上收集。

在2021年，安德森癌症中心的研究人员发表在《The Journal Of Clinical Investigation》杂志上的一项研究表明[5]，回输健康的免疫细胞，可以有效抑制癌细胞的转移，延长生存率。

研究还发现，不同年龄时段的免疫状态有很大的差异，更年轻的免疫细胞可以增强细胞治疗的效果。圣路易华盛顿大学医学院的研究表明，免疫细胞的年轻程度甚至对免疫疗法的有效性起到重要作用[6]。

冷冻复苏的免疫细胞在临床上获得成功使用

随着细胞冷冻技术的发展，利用冷冻复苏的细胞来治疗疾病的方法在临床得到试用。近年来，利用冷冻保存的免疫细胞来制备新型免疫疗法在火热发展中，一些在研产品获得了FDA的快速通道指定，例如，今年，国际上Artiva Biotherapeutics在研的冷冻保存的NK细胞疗法AB-101获得美国FDA授予的快速通道指定(FTD),用于与抗CD20单克隆抗体利妥昔联合治疗复发/难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤。

2020年，胎盘来源、低温保存的NK细胞疗法CYNK-001的新药临床试验申请（IND）获得了FDA批准，以评估其治疗成年COVID-19患者的效果。据悉，这款基于低温保存的免疫细胞的创新疗法正被研究用于治疗急性髓系白血病(AML)、多发性骨髓瘤(MM)。（同种异体、胎盘来源、低温保存的NK细胞疗法获得FDA批准，用于新冠肺炎成年患者的临床试验）

当前，很多学者致力于研究免疫细胞疗法对各种疾病以及衰老的作用，与此同时也有相关的治疗产品不断上市，逐渐步入临床。健康的免疫细胞也将在人类医学这条道路上发挥更大作用。

【参考文献】

[1]金从国, 王熙才, 伍治平, 等. 癌症患者外周血 T 细胞亚群水平及临床意义[J]. 肿瘤研究与临床, 2003, 15(1): 33-34.

[2]https://www.nature.com/articles/s41568-021-00347-z

[3] Potently Cytotoxic Natural Killer Cells Initially Emerge from Erythro-Myeloid Progenitors during Mammalian Development

https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S153458072030143X?via%3Dihub

[4]Matthew, J. Y. et al. An aged immune system drives senescence and ageing of solid organs. Nature. 2021.

[5] Hila Shaim et al, Targeting the αv integrin-TGF-β axis improves natural killer cell function against glioblastoma stem cells, Journal of Clinical Investigation(2021).

[6] T cell receptor next-generation sequencing reveals cancer-associated repertoire metrics and reconstitution after chemotherapy in patients with hematological and solid tumors.

https://www.tandfonline.com/doi/full/10.1080/2162402X.2019.1644110

 [7] K. Palen et al. al.Manufacturing chimeric antigen receptor T cells from cryopreserved peripheral blood cells: time for a collect-and-freeze model? Cytotherapy 00 (2021) 1-6.　

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34538575/

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