【科普】老年人的NK细胞有什么不一样吗？为什么容易被肿瘤“盯上”？

撰文： 北京协和医学院 小鹿

本文审核专家：江苏大学附属医院 李晶教授

引言

随着年龄的增长，肿瘤的发病率和死亡率也逐渐升高，约有80%的恶性肿瘤患者初次诊断年龄都超过50岁。目前研究表明，免疫系统的老化也是导致老年人癌症发病率上升的一个重要因素。《Immunology of Aging》一书中详细介绍了老年人机体内自然杀伤细胞的变化和肿瘤发病率增高的机制：随着年龄的增加，NK细胞直接细胞毒性和分泌免疫调节细胞因子的能力减弱。这些功能的变化，会削弱机体对肿瘤细胞的抵抗和杀伤能力，这使得老年人群的肿瘤易感性增加。

此前，央视科普了【你不知道的免疫力】，其中讲到，年龄越大免疫力越差。人到老年以后，头发白了，眼睛花了，肌肉萎缩了，走路慢了，这些从免疫学角度来看，是人体的免疫天平的平衡随着年龄的增长被打破，因此老年人更容易因为一个感冒而导致重症或者死亡，这主要是因为没有了免疫后备役部队了。除此之外，在60多岁以后，我们人体的免疫力对肿瘤细胞的监测功能下降，从流行病学大数据监测来看，大概60岁后，癌症发病率会出现攀升。

那么，为什么老年人的肿瘤发病率会增高呢？目前研究表明，免疫系统的老化也是导致老年人癌症发病率上升的一个重要因素。《Immunology of Aging》一书中详细介绍了老年人机体内自然杀伤（natural killer，NK）细胞的变化和肿瘤发病率增高的机制。今天，我们就从NK细胞的角度来了解为什么老年人更容易得癌症。

老年人肿瘤发病率增加，可能是NK细胞功能下降了

NK细胞是一类固有淋巴样细胞，广泛分布于血液、外周淋巴组织、肝、脾等脏器中。NK细胞作为机体固有免疫的重要成员，是抗肿瘤免疫的“先行者”。

在肿瘤免疫方面发挥着至关重要的作用：

（1）NK细胞可通过分泌γ-干扰素介导细胞毒性作用，直接杀伤肿瘤细胞；

（2）NK细胞还会产生一系列细胞因子和趋化因子来调节免疫反应，增强机体的抗肿瘤能力。

既往研究表明，与年龄相关的NK细胞功能变化与老年人肿瘤发病率的升高密切相关。那在人类衰老过程中，NK细胞的数量、功能和表型都发生了哪些改变呢？

（1）数量和细胞功能改变：衰老会引起绝大多数淋巴细胞数量的降低，但是NK细胞却是个例外。Facchini等[2]人的研究展示了正常的老年人机体内NK细胞数量和功能，研究结果提示老年人中循环NK细胞数量明显增加，但其功能显著降低。NK功能下降主要表现在NK细胞直接细胞毒性和分泌免疫调节细胞因子的能力减弱[2-3]。这些功能的变化，会削弱机体对肿瘤细胞的抵抗和杀伤能力，这使得老年人群的肿瘤易感性增加。

（2）亚群和表型的改变：老年人NK细胞亚群的重新分布，未成熟CD56bright NK细胞亚群细胞数量减少，成熟CD56dim NK细胞亚群以及CD56dim CD57+ NK细胞亚群的增加（图2）。然而，CD56brightNK细胞在肿瘤免疫中发挥更重要的作用，包括细胞增殖和分泌细胞因子的能力，以及抗肿瘤细胞毒性等等。此外，由于NK细胞亚群的这种重塑也可能导致其他免疫细胞的适应性和非适应性的失调，进而影响自身免疫系统失衡导致癌症的发生[4]。

图2. 老年化与NK细胞功能改变（来源于书籍《Immunology of Aging》）

因此，在人类衰老过程中，虽然NK细胞的数量增加了，NK细胞生理功能显著下降，其赋予宿主保护的两种主要机制显著受损，“抗肿瘤”功能进而受到抑制。这可能是老年人更容易患上疾病、感染和癌症的重要原因之一。

基于NK细胞的抗癌策略

基于这样的发现，是否可以通过“修复”NK细胞来恢复或加强机体免疫监视能力，进而降低老年人发生肿瘤的概率呢？目前，正有大量的研究致力于这样的干预。例如，使用IL-15等细胞因子的干预措施已被证明可能可以恢复NK细胞的活性，并改善老年人的免疫反应等[5]。我们也期待未来有这样产品的上市，降低老年人肿瘤的发生率。

除此之外，临床研究发现，回输健康的NK细胞，也是抗癌防癌的潜在策略。近年来，越来越多的文献报道了癌症患者在回输健康的NK细胞后病情获得改善。

例如，一篇刊登在医学期刊《Cancer Reports》上的临床病例报告显示，接受NK细胞疗法后，局部晚期结直肠腺癌患者停止出现复发转移[6]。

图源参考文献[6] 接受NK细胞疗法后，免疫相关的不良反应消失

一位64岁的女性横结肠癌患者，曾长期遭受肠梗阻和血性腹泻的困扰。在接受了横向结肠切除术两个月后，本身初步判断没有出现复发转移的情况。但是由于患者拒绝接受后续的辅助化疗治疗，当6个月后再次进行PET扫描时，显示该患者中结肠和腹膜区域的淋巴结葡萄糖摄取呈阳性，因此医务人员怀疑该区域存在肿瘤组织的复发。

于是患者接受了NK细胞疗法治疗。经过两个周期的NK细胞治疗后，再次对患者进行PET扫描随访时，病灶区域免疫相关的不良反应消失了。不仅如此，患者日常生活也恢复正常，直到目前仍没有出现局部复发的迹象和症状。

小结

NK细胞参与了对肿瘤细胞的识别和降解。年龄的增长可能影响NK细胞的细胞毒性，减弱NK细胞对细胞因子的反应，导致NK细胞杀伤肿瘤细胞、合成细胞因子和化学物质的能力下降。同时，NK细胞参与人体炎症反应的调节。因此，老年人NK细胞功能的变化还可能导致其他适应性和先天性免疫系统细胞的失调，如炎症诱导、树突状细胞的成熟等。大量研究正在致力于对NK细胞衰老的理解和治疗干预，期待这些结果可以让老年人远离疾病和癌症，过上健康的生活。

参考文献：

[1]Sánchez-Correa, B. et al. (2014). Natural Killer Cell Immunosenescence and Cancer in the Elderly. In: Massoud, A., Rezaei, N. (eds) Immunology of Aging. Springer, Berlin, Heidelberg. https://doi.org/10.1007/978-3-642-39495-9_7

[2]Facchini A, Mariani E, Mariani AR, Papa S, Vitale M, Manzoli FA. Increased number of circulating Leu 11+ (CD 16) large granular lymphocytes and decreased NK activity during human ageing. Clin Exp Immunol. 1987;68(2):340-347.

[3] Hazeldine J, Lord JM. The impact of ageing on natural killer cell function and potential consequences for health in older adults. Ageing Res Rev. 2013;12(4):1069-1078. doi:10.1016/j.arr.2013.04.003

[4] Cooper MA, Fehniger TA, Caligiuri MA. The biology of human natural killer-cell subsets. Trends Immunol. 2001;22(11):633-640. doi:10.1016/s1471-4906(01)02060-9

[5] Wu J. IL-15 Agonists: The Cancer Cure Cytokine. J Mol Genet Med. 2013;7:85. doi:10.4172/1747-0862.1000085

[6] Autologous natural killer cells as a promising immunotherapy for locally advanced colon adenocarcinoma: Three years follow-up of resectable case;https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/cnr2.1866

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