tRNA衍生片段在癌症的功能

tRNA衍生片段(tRNA fragments, tRF)是源自源自tRNA的的非编码RNA(ncRNA)。但是tRF的产生不是随机的tRNA降解产物。它实际上是由一组高度保守且精确的特异性切割机制控制的，这些切割机制最终产生的转录本长度为14-50个核苷酸。近年来，关于tRFs的研究越来越多。因此tRFs的功能还是可以了解一下的。

随着tRFs研究的越来越多，也发现了它的一些特殊的功能。

正好最近有一篇关于tRF相关的综述发表。所以就基于这个文献当中的内容，进行适当的翻译。来了解一下tRF的功能。

tRF的生物发生和发现

通常，我们依据前体以及成熟体tRNA上的切割位置来定义和命名tRF。这些tRF可以大致分为四类（👇）。

tRNA在其生命周期中经历了广泛的加工和一系列化学修饰。在tRNA成熟期间，内切核酸酶Z（RNase Z，ELAC2）将3'尾序列从pre-tRNA中移除，从而产生1-tRF 。

通过D环中5'末端的切割产生产生的5'-tRF

通过T环中3'末端的切割产生产生的3'tRF

tRNA衍生的应激诱导RNA（tRNA-derived stress-induced RNAs, tiRNA），长度为30–50个碱基。是通过在压力条件下血管生成素（angiogenin, ANG）在成熟tRNA的反密码子环中进行特异性切割而产生的。在缺氧，饥饿，病毒感染，亚砷酸盐，热休克或重金属诱导的细胞应激/毒性条件下，ANG作为应激激活和分泌的核糖核酸酶，可以转运至细胞质，在细胞质中裂解tRNF成tiRNA。

近年来，最常用的鉴定tRF的技术是深度测序和微阵列。这种对tRF的大规模发现促进了几个与tRF相关的数据库的开发（下表）。这个综述汇总了在这之前发表的和tRFs有关的数据库。

最近又有两个和tRF有关的数据库发表。具体的可见我们明天的帖子。

DatabaseDescriptionURL link

tRFdb展示包括人类在内的8个物种的tRF序列和读数计数http://genome.bioch.virginia.edu/trfdb/

MINTbase汇总源自核酸和线粒体tRNA的tRF信息的资料库http://cm.jefferson.edu/MINTbase/

tRFexplorer显示tRFs在NCI-60中的每种细胞系以及每种TCGA肿瘤类型中的表达情况。https://trfexplorer.cloud/

tRF2Cancer从各种癌症类型的小型RNA测序数据集中鉴定tRFhttp://rna.sysu.edu.cn/tRFfinder/

OncotRF提供与人类癌症有关的最全面的tRF资源，包括tRF功能的探索以及诊断和预后生物标记物的鉴定http://bioinformatics.zju.edu.cn/OncotRF

tRFs的生物学功能

尽管tRFs的生物学功能很复杂，需要进一步阐明，但我们目前对它们的功能的了解已归纳为三类：RNA沉默，翻译调控和表观遗传调控（图2）。这三类tRF功能也已成为癌症研究的重点。

RNA沉默

利用PARCLIP(Photoactivatable-RibonucleosideEnhanced Crosslinking and Immunoprecipitation)数据进行的分析表明，一些5'-tRF和3'-tRF可以以类似于miRNA的方式与Argonautes（AGO）结合，但它们优先结合AGO1，3和4，而不是AGO2。大多数5'-tRF和3'-tRF被证明可以与细胞中的RNA相互作用，这表明大多数tRF在RNA干扰（small interfering RNAs, RNAi）介导的沉默中可能起重要作用。

以往研究观察到tRF的表达水平的变化对microRNA（miRNA）和小干扰RNA（siRNA）的沉默有显着影响，而不是对miRNA和siRNA的丰度有显着影响，这也表明tRF参与了对小RNA沉默的全局调控。另外，3'-tRF在转录后降低了HEK293T细胞中的基因表达。这种3'-tRF介导的表达降低是Dicer非依赖性的，但却是AGO依赖性的，并且靶标通过序列互补的方式进行识别。目前的研究表明，tRF通过以类似于miRNA的方式直接靶向mRNA，甚至与miRNA竞争结合其靶标，从而在基因沉默中发挥作用。

tRF使基因沉默的另一种机制是竞争性结合mRNA的调节蛋白。例如，与上述tRF在病毒感染中的机制不同，1-tRF tRF_U3_1可直接与La / SSB蛋白结合并抑制La / SSB依赖性病毒基因表达。这意味着tRF可能参与同一疾病的多种不同机制。

翻译调控

尽管tRNA是翻译机制的重要组成部分，但tRF进行翻译调控的方式不仅是蛋白质合成中涉及的成熟tRNA数量变化的结果。

应激诱导的5'-tiRNAs可以抑制蛋白质合成，并触发不依赖磷酸化elF2α的应激颗粒（SGs）组装。进一步的研究表明，5'-tiRNA，例如5'-tiRNAAla和5'-tiRNACys，可以通过从mRNA置换翻译真核起始因子eIF4G和eIF4A以及从分离的m7G帽置换eIF4F来抑制整体翻译。

表观遗传调控

生物遗传信息的表达受DNA序列和表观遗传信息的控制。表观遗传学主要通过DNA甲基化，组蛋白修饰，染色质重塑和ncRNA调控来调控基因表达。多项研究表明，tRF可以通过影响不同的表观遗传过程来调控基因表达。

转座因子（TEs）及其重复序列有助于染色体的形成和功能，诱导特定基因的表观遗传调控，并驱动转录。然而，TE的移动性是由完整的活性转座子驱动的。TEs的转录通常受到表观遗传标记（例如组蛋白修饰和DNA甲基化）的抑制。在没有表观遗传转录抑制的情况下，3'-tRFs可以通过靶向LTR-逆转座子的高度保守的引物结合位点来强烈抑制小鼠的长末端重复（LTR）-逆转座子或内源性逆转录病毒（ERV）活性。

tRF也可以参与ncRNA调控。tRNA甲基转移酶DNMT2限制了热休克反应中tRNA片段化的程度。产生的tRF可以抑制Dicer-2对长双链RNA（dsRNA）的活性。因此，热休克的DNMT2突变导致dsRNA的积累和更少的siRNA的产生，从而导致siRNA途径依赖性基因的失调。