《Advances in Experimental Medicine and Biology》杂志 2023年7月刊载[1405:607-643.]意大利IRCCS Ospedale San Raffaele and Vita-Salute San Raffaele University的Jody Filippo Capitanio , Pietro Mortini撰写的综述《其他不常见的中枢神经系统肿瘤。Other Less Prevalent Tumors of the Central Nervous System》（doi: 10.1007/978-3-031-23705-8_24.）。
本章所介绍的肿瘤在某种程度上是非常罕见的，由于缺乏关于其细胞起源、行为和生物学的信息，对它们的管理仍然存在争议。治疗选择仍然有限，但我们相信，在不久的将来，通过发现驱动肿瘤生长的遗传和生物学机制，我们将能够提供新的靶向治疗，这些治疗应该与实际使用的手术、放疗和化疗药物相结合。
本章的目的是强调这些肿瘤最重要的已知特征，为识别疾病提供机会，然后为患者提供最佳的治疗机会。WHO5版中枢神经系统分类具有重大变化，进一步推进了分子诊断在中枢神经系统肿瘤分类中的作用，但仍植根于其他已建立的肿瘤表征方法，包括组织学和免疫组织化学，并且可能许多肿瘤的分类将发生变化。
本文总结了每种肿瘤最重要的特征，重点是遗传机制和分子途径、组织病理足迹、体征和症状、影像学特征、治疗方法、预后以及随访方案。也提出示意图分类，以提供一个更好的病理理解。
24.1引言
到目前为止，大约有150种不同的脑肿瘤得到描述;通常，它们分为原发性和转移性两大类。原发性脑瘤起源于脑组织或周围环境。根据原发细胞的不同，原发性脑肿瘤可分为神经胶质瘤和非神经胶质瘤。神经胶质肿瘤由神经胶质细胞组成，而非神经胶质肿瘤起源于其他脑结构，包括神经、血管和腺体，但许多属于祖细胞的其他肿瘤尚未确定。肿瘤行为是区分肿瘤良恶性的一般依据。
脑瘤的死亡率和致病率很高，在40岁以上的成年人中，脑瘤是第八大最常见的肿瘤。此外，在40至59岁的男性患者中，它们是癌症相关死亡的第五大原因，也是15至39岁人群中第三大最常见的癌症。在青少年(15-19岁)中，脑肿瘤是最常见的癌症形式，每年占该年龄组诊断的21%。脑肿瘤的发病率在85岁以上的人群中最高，在0至19岁的儿童和青少年中最低。与其他类型的癌症不同，原发性脑肿瘤没有分期，而是根据WHO中枢神经系统肿瘤分类进行分类，该分类根据其临床行为将其“等级”划分为I-IV(现为1 - 4)级。在WHO第5版中枢神经系统肿瘤分类中，已强烈建议使用阿拉伯数字对中枢神经系统肿瘤进行分级，以及使用其他系统。分子参数（Molecular parameters）被添加，因为它们在评分时增加了组织学发现的价值。1级肿瘤通常进袭性较低，可治愈;4级肿瘤是肿瘤中最高、最恶性的级别。长期以来，中枢神经系统肿瘤的分类完全根据基于附属组织的检查(免疫组织化学，超微结构)支持的组织学结果[ CNS tumor classification has long been based exclusively on histological findings supported by subsidiary tissue-based tests (immunohistochemical, ultrastructural).]。自2016年以来，分子生物标志物在提供辅助和定义诊断信息方面变得越来越重要。第5版WHO中枢神经系统肿瘤分类纳入了许多具有临床病理效用的分子变化，这对肿瘤的准确分类很重要。遗憾的是，所有的分类都有缺陷，反映了在特定时间对一个领域的理解状况以及有限数量的专家对该信息的解释。关于罕见肿瘤，除了“血管外皮细胞瘤”一词已被淘汰，肿瘤现在仅被称为孤立性纤维性肿瘤(而不是2016年CNS分类中使用的混合术语“孤立性纤维性肿瘤/ 2021 2021 2005 2005血管外皮细胞瘤”)之外，没有重要的更新和创新[No important updates and innovations regarding rare tumors are present except that the term “hemangiopericytoma” has been retired, with the tumor now termed only solitary fibrous tumor (rather than the hybrid term “Solitary fibrous tumor/hemangiopericytoma” used in the 2016 CNS classification)]。在罕见的中枢神经系统疾病中，有一些肿瘤在定位、症状和影像学表现上都很有特点。在某些情况下，家族史也应该有助于最终诊断。在此，我们将对中枢神经系统的一些最具特征性和罕见的肿瘤作一简要的综述。
24.2神经管原肠囊肿和支气管源性囊肿（Neurenteric Cyst and Bronchogenic Cyst）
24.2.1背景和流行病学
神经管原肠囊肿占中枢神经系统肿瘤的不到1%，这可能是神经肠管吸收不完全的结果。在妊娠第3周，胚胎脊索板和推定的内胚层不恰当地分裂可能导致这些囊肿的发展（In the 3rd week of gestation, inappropriate splitting of the embryonic notochordal plate and presumptive endoderm may result in the development of these cysts）。随着囊肿的发展，可能会出现一些异常结构，包括原始神经管原肠管（primitive neurenteric canal）的持续存在、脊索异常或硬膜内粘连。神经管原肠囊肿主要位于脊柱，常伴有椎体异常，如Klipppel - Feil综合征【译者注：又称短颈畸形、颈椎先天融合畸形，是指2个或2个以上颈椎先天性相互融合 (可以是完全融合，或是局限于椎体或椎弓间一部分的融合)，以短颈（shortened neck）、后发际线低（lower hairline）和颈部活动受限（limitation in neck mobility）三联征为特征，可伴随其他先天畸形或神经系统异常。属于颈椎形成和分节障碍为特征的先天性畸形。】、半椎体和脊柱裂。在大多数情况下，颅内囊肿位于幕下，位于中线附近。
24.2.2遗传学、免疫学和分子生物学
神经管闭合的先天性缺陷是胎儿和新生儿最常见和最严重的疾病之一，但神经管原肠性囊肿和支气管源性囊肿似乎没有任何共同的途径。事实上，这些肿瘤非常罕见，目前还没有关于它们的基因突变的描述。它们可能是胎儿胚胎发育过程中未完全吸附的胚胎残留物（embryologic remnants incompletely adsorbed during the embryonal development of the fetus）。
24.2.3组织病理学和形态学
神经管原肠囊肿根据囊壁的特征可分为以下几种类型:(1)A型囊肿被单层或假复层状囊壁包围，囊壁可被纤毛或非纤毛的立方或柱状上皮覆盖；(2)B型囊肿也有结缔组织成分、腺体、平滑肌、淋巴组织或神经节；(3)C型囊肿壁可有室管膜细胞等胶质成分。囊肿壁镜下可见存在或不存在的纤毛柱状上皮、柱状细胞、杯状细胞或鳞状上皮或粘液腺体。神经上皮/神经肠囊肿的诊断根源是基于这些病变的位置和影像学特征。
24.2.4影像学和影像组学特征
这些囊肿总是界限分明且位于轴外。它们通常从中线延伸到后颅窝，位于脚间池和桥前池。几乎所有的囊肿都是长圆形，界限分明，边缘光滑规则。囊肿很少多裂片，边缘光滑，呈扇形。尺寸差别很大。在MRI序列上，信号强度取决于囊肿内容物。虽然神经管原肠囊肿在T1加权图像上可能呈ISO至轻度高信号，但其蛋白质含量使其在T2加权图像上呈高信号。另一方面，T2WI表现为致密、增厚的内容物呈低信号。在T1图像上，这些病变表现为位于桥前或延髓前的高信号椭圆形、多分叶状病变。囊肿不常钙化，对比剂不增强(these lesions appear as hyperintense oval, multilobulated lesions located at prepontine, or premedullary cites)。FLAIR像显示弥散促进和低抑制。颅内神经管原肠囊肿应与其他颅内囊性病变相鉴别。脑脊液强度囊肿包括蛛网膜囊肿、表皮样囊肿和寄生囊肿，而其他情况如表皮样囊肿、皮样囊肿、脂肪瘤以及其他内胚层囊肿如Rathkes或胶体囊肿等应被误导(CSF intensity cysts are arachnoid cysts, epidermoid cysts, and parasitic cysts, while other conditions such as epidermoids, dermoid cysts, lipomas, and other endodermal cysts like Rathkes or colloid cysts should be misled)(图24.1、24.2和24.3)。
图24.1位于后颅窝的神经管原肠囊肿的轴位、冠状位和矢状位T1增强磁共振成像(MRI)。
图24.2神经管原肠囊肿的冠状位和轴位T2图像。
图24.3正中线桥前神经管原肠囊肿的T1和FLAIR轴位图像。
24.2.5临床表现
主要症状是头痛和颈部疼痛。其他症状包括四肢瘫、颅神经紊乱和步态不稳，但在颅内高压及其附带症状时例外。最常见的表现包括颅内压升高和颅神经缺损或直接压迫引起的中脑前部和脊髓紊乱。
24.2.6治疗方法
全切除是可治愈的。由于囊肿既应是硬膜内的，也应是硬膜外的，由于无菌性脑膜炎可能是囊肿穿刺的并发症，应在硬膜开放前探索硬膜外空间。由于囊肿壁经常不稳定，一些细胞可能落入囊肿，收集囊肿液可能有助于组织病理学诊断。
24.2.7随访与预后
由于囊肿不表现出恶性进展，预后几乎总是良好的。一旦囊肿被切除，它们就不会复发；仅囊肿开窗有复发的危险，但鲜有报道。建议仅在单纯开窗或无菌性脑膜炎发生的情况下进行长期随访。对于那些需要长期控制的患者，平扫MRI是一个有效的选择。
24.3 Lhermitte-Duclos病(发育不良神经节细胞瘤- WHO 1级)[24.3 Lhermitte–Duclos Disease (Dysplastic Gangliocytoma—WHO Grade 1)]
24.3.1背景和流行病学
Lhermitte-Duclos病(LDD)或发育不良神经节细胞瘤(Dysplastic Gangliocytoma)是一种极其罕见的病变，通常是良性的，由发育不良的神经节细胞组成。对这个实体的第一次描述可以追溯到1920年的Lhermitte和Duclos。这种病变的确切病因仍有争议，是肿瘤、畸形还是错构瘤。世界卫生组织(WHO)最新的分类将Lhermitte-Duclos病分类为神经元和混合神经元-胶质肿瘤（a neuronal and mixed neuronal-glial tumor）(WHO1级疾病)。发育不良神经节细胞瘤和多发错构瘤的关联现在被认为是常染色体显性家族性疾病Cowden综合征的一部分。Cowden综合征的特征是皮肤粘膜病变和其他系统性错构瘤病变，与泌尿生殖系统癌、乳腺癌和甲状腺癌的发病率增加有关。
24.3.2遗传学、免疫学、分子生物学
在几乎所有成人发病的Lhermitte - Duclos病患者中发现遗传性或散发性PTEN基因突变，但在儿童患者中没有发现，提示两者的生物学特性是不同的。免疫组织化学分析显示，在形成LDD的大神经节细胞中存在高浓度的phospho-AKT和phospho-S6，表明PTEN/AKT/mTOR通路的激活，并提示mTOR在其发病机制中起核心作用。LDD患者种系PTEN突变的高频率和谱证实LDD是CS（Cowden综合征）的一个重要特征(Abel et al. 2005)。
24.3.3组织病理学及形态学
组织学上，治疗类似错构瘤，细胞发育不良，小脑叶异常增大（dysplastic cells, which has abnormally enlarged cerebellar folia）。尽管有这些特征，WHO将这些肿瘤归类为I级。颗粒细胞异常迁移和肥大的结合是很特殊的。此外，外分子层可能髓鞘过浅且较平时厚（the outer molecular layer might be hypomyelinated and thicker than usual）。浦肯野（Purkinje）细胞减少，白质减少，神经节细胞发育不良，细胞核圆形，线粒体大量侵入内颗粒层。
24.3.4影像学和影像组学特征
注射钆- DTPA后通常没有强化。T2加权序列上的虎纹征象，在MRI上由交替的低信号和高信号（ hypo- and hyperintense bands）组成，通常见于成人发病病例，而在儿科患者中很少报道。这影响了术前诊断率，据报道约为40%(成人病例为50%，儿科病例为16.7%)。(图24.4)。
图24.4显示不同MRI序列的小脑发育不良神经节细胞瘤特征的完整展示。在T2加权序列上显示虎纹征象，在MRI上由交替的低信号和高信号波段组成。在给药后缺少增强强化是其特点。
24.3.5临床表现
最常见的表现是在年轻人的39至40岁的生活中表现出进行性后颅窝肿块的迹象和症状。临床表现包括头痛、颅神经麻痹、小脑功能障碍、共济失调、步态不稳以及急慢性脑积水的体征。
24.3.6治疗方法
毫不奇怪，考虑到这种良性病变的生长潜力很小，化疗和放疗对LDD无效。当需要干预时，手术切除被认为是首选。考虑到这种错构瘤的良性和边缘不清晰，一些人倾向于次全切除或观察；然而，只要可行，强烈建议全切除。肿块的特征性不典型血管化是导致严重肿瘤内出血的原因。术后无常规辅助治疗。然而，有复发的报道。当有明显的肿块占位效应时，可以考虑手术切除，而在儿科患者中，建议活检以排除髓母细胞瘤。脑积水采用分流治疗。
24.3.7随访与预后
尽管LDD是后颅窝的错构瘤病变，但仍被归类为具有复发潜力的I级肿瘤。事实上，LDD与良好的预后相关。LDD的恶性转化尚未见文献报道。建议进行遗传咨询和检测，随后进行积极监测，因为LDD被认为是CS（Cowden综合征）的一种病理特征，CS是一种多系统AD（常染色体显性遗传病）遗传疾病，其特征是多发错构瘤，良性和恶性肿瘤的风险较高，必须长期监测。脑和脊柱对比增强MRI是长期随访的首选技术。
24.4神经节细胞瘤（ Gangliocytoma） /节细胞胶质瘤（Ganglioglioma）
24.4.1背景和流行病学
胶质神经元肿瘤（Glioneuronal tumors）是一组罕见的肿瘤，其特征是比例不同的神经和胶质成分（neural and glial components in assorted proportions,），通常表现为非进袭性的WHO 1级临床行为。在胶质神经元肿瘤的框架下描述的肿瘤亚型正在积极发展:具有神经元成分的三种新类型的肿瘤已被添加到WHO的第5版分类中，包括有少突胶质细胞瘤样特征及簇状核的弥漫性胶质神经元肿瘤( diffuse glioneuronal tumors with oligodendroglioma-like features and nuclear clusters，DGONC)、粘液样胶质神经元肿瘤（myxoid glioneuronal tumor）和多结节和空泡性神经元肿瘤(multinodular and vacuolating neuronal tumor )。
神经节细胞瘤（gangliocytoma）是一种分化良好、生长缓慢的神经上皮肿瘤，由不规则的大多数成熟神经节细胞簇组成（composed of irregular clusters of mostly mature neoplastic ganglion cells）。与神经节细胞瘤的不同之处在于，节细胞胶质瘤神经节的细胞发育不良并伴有肿瘤性胶质细胞（A ganglioglioma differs from the former in the presence of dysplastic ganglion cells in combination with neoplastic glial cells）。两者都被列为WHO1级。它们占所有脑肿瘤的0.4-1.3%。该病可发生于2个月至70岁之间，但主要发生于儿童和青年，发病高峰为11岁。在男性和女性受试者中发病率是完全相同的。它可以发生在中枢神经系统的任何部位(大脑半球、脊髓、脑干、小脑、松果体区、丘脑、鞍区、视神经和周围神经)，但最常发生在第三脑室或其附近、下丘脑、颞叶或额叶。
24.4.3组织病理学和形态学
有少突胶质细胞瘤样特征及簇状核的弥漫性胶质神经元肿瘤（DGONC）的组织学特征是暂时的(即，在未来的分类中可能会成为一种完全认可（fully recognized）的类型，但目前正在等待进一步发表的特征描述)。
黏液样胶质神经元瘤是一种典型的发生于室间隔区并累及侧脑室的病变，其特征是少突胶质细胞样肿瘤细胞嵌入突出的黏液样间质中增殖，通常包括混合浮动神经元、神经细胞菊形团和/或血管周围神经毯，以及PDGFRA基因的二核苷酸突变（Myxoid glioneuronal tumor is a lesion typically arising in the septal region and involving the lateral ventricle characterized by a proliferation of oligodendrocyte-like tumor cells embedded in a prominent myxoid stroma, frequently including admixed floating neurons, neurocytic rosettes, and/or perivascular neuropil, and by a dinucleotide mutation in the PDGFRA gene.）。
第三种是多结节和空泡化的神经元肿瘤，在组织学上是离散性和聚结性结节中单一神经元成分的（multinodular and vacuolating neuronal tumor, which is histologically maiden of monomorphous neuronal elements in discrete and coalescent nodules）。
而且，这种肿瘤中的肿瘤细胞和神经毯发生空泡改变（the tumoral cells and neuropils undergo vacuolar changes in this type of tumor）。肿瘤起源于神经元(神经节细胞)和星形细胞(胶质细胞)[neuronal (ganglion) and astrocytic (glial)]两种肿瘤细胞的混合物。
神经节细胞瘤大体上表现为结节状、界限分明的病变。增殖标志物非常低。肿瘤由均匀的圆形细胞组成，具有神经免疫表型和低增殖指数。显微镜下，其特征是肿瘤神经元双核或多核，嗜酸性细胞质空泡化，肿瘤原纤维或毛细胞星形细胞，少突胶质细胞和淋巴细胞浸润。
建议的诊断标准包括:(1)可能代表神经元的大细胞簇，(2)疑似肿瘤神经元周围未见神经周围胶质细胞簇，(3)纤维化/结缔组织增生，(4)钙化。免疫表型CD34、突触素、神经丝、钙调磷酸酶、GFAP和甲状腺素羟化酶阳性。
24.4.4影像学和影像组学特征
它们的影像学表现差异很大，通常表现为界限清晰的病变，有实性和囊性成分，常伴有皮质发育不良。在CT扫描中，钙化是常见的，没有或均匀增强。MRI表现为T2/FLAIR呈高信号，T1呈低等信号，无增强或均匀增强。然而，由于这些肿瘤在影像学上的非特异性特征，通常通过组织学和免疫组织化学来诊断(图24.5和24.6)。
图24.5 T2轴位、冠状位和T1轴位显示颞内侧叶节细胞胶质瘤。
图24.6 T1轴位、矢状位和冠状位增强MRI显示右侧颞叶内侧叶节细胞胶质瘤。
24.4.5临床表现
临床表现因病变部位而异，但最常见的表现为癫痫发作，医学上往往难以控制。
24.4.6治疗方法
癫痫发作管理和完全手术切除是治疗的基石。化疗和放疗不能令人信服应考虑用。放射外科，特别是SRS，治疗残留或复发病变。
24.4.7随访与预后
节细胞胶质瘤是一种预后良好的良性肿瘤(94%的病例无复发生存期可达7.5年)。复发发生在长时间间隔后，不一定表现为高度的间变性。一旦实现GTR，通常就能实现癫痫发作控制。即使在完全切除后，也建议患者终生随访。
24.5中枢神经细胞瘤
24.5.1背景和流行病学
这是一种罕见的肿瘤，由Hassoun等于1982年首次描述(WHOII级)，通常位于侧脑室(50%的患者)或第三脑室，尽管也有记录到的脑室外病例报告。细胞来源不明，但可能来源于侧脑室室管膜下板或脑室周围器官的神经胶质前体细胞（it may derive from neuroglial precursor cells fromthe subependymal plate of the lateral ventricle orcircumventricular organs）。它占所有颅内肿瘤的0.25 - 0.5%。男性和女性患者发生率相同，发病年龄从8天到67岁不等，平均年龄29岁。变异包括(1)位于脑实质、小脑、丘脑、脑干、松果体区和脊髓的脑室外神经细胞瘤和(2)小脑脂质神经细胞瘤(extraventricular neurocytoma located in cerebral parenchyma, cerebellum, thalamus, brainstem, pineal region, and spinal cord and (2) cerebellar liponeurocytoma）。
24.5.2遗传学、免疫学和分子生物学
增殖标志物低，但除此之外，超过2%的不典型神经细胞瘤患者中Ki-67的表达。分子特征可能包括染色体7、2p、10q、18q和13q上的增益。60%的患者PTEN过表达，NMYC、NRG-2、PDGF-D和IGF2基因表达异常。然而，仍未识别到可以帮助做出明确诊断的独特分子特征。虽然在CN中存在争议，但在50%至70%的少突胶质细胞瘤中可以发现1p/19q的杂合性缺失，并且与良好的预后相关。
24.5.3组织病理学和形态学
大体表现为灰色易碎肿块，伴常见钙化。镜下为均匀圆形细胞，具有神经元分化和原纤维区特征;细胞在H&E染色上常呈“煎蛋（fried egg）”状，类似于少突胶质细胞瘤。间变性特征包括有丝分裂活性、微血管增生和坏死。免疫表型为突触素、NeuN、MAP和Olig2阳性，神经丝蛋白、嗜色粒蛋白A和IDH1阴性。
24.5.4影像学和影像组学特征
中枢神经细胞瘤表现为一个界限明确的脑室内肿块，典型的广泛分布到透明隔。CT扫描表现为等密度或高密度，常有钙化和不均匀增强。梗阻性脑积水通常是由Monro（室间）孔受压引起的。在MRI上，T2和FLAIR序列呈高信号，T1序列呈等信号至低信号，并伴有不均匀的对比增强(图24.7和24.8)。
图24.7 T1增强图像显示脑室内不典型中枢神经细胞瘤。
图24.8基础T1和FLAIR轴位和冠状图像显示脑室内不典型中枢神经细胞瘤。
24.5.5临床表现
最常见的表现是颅内压升高、脑室肿大和/或脑积水。几乎所有患者都有头痛症状，伴有或不伴有视觉变化，三分之一的患者在就诊时出现恶心和呕吐。由于肿瘤引起梗阻性脑积水，大多数症状表现为颅内压升高。
24.5.6治疗方法
值得注意的是，由于缺乏丰富的文献，CN的诊断和治疗仍然存在争议。完全切除和分流通常是可治愈的。全切除后不需要放疗，而次全切除后，特别是如果发现增殖标志物高，可采用立体定向放射外科治疗。
24.5.7随访与预后
中枢神经细胞瘤是一种良性肿瘤，其预后主要取决于切除的程度。在完全切除后通常不会复发。据报道，次全切除术后复发风险随MIB-1标记指数的变化而变化:如果MIB-1 <4%,4年时无复发；如果MIB-1>4%,2年的复发率为50%，4年的复发率为75%。Schild等人最一致的报告显示5年生存率为81%。
24.6中枢神经系统菊形团形成型胶质神经元瘤(RGNT)[Rosette-Forming Glioneuronal Tumor (RGNT) of the CNS]
24.6.1背景和流行病学
它是一种罕见的、生长缓慢的(WHO1级)实体，由两种不同的组织学成分组成，一种是含有形成菊形团和/或血管周围假性菊形团的均匀神经细胞（two distinct histological components, one containing uniform neurocytes forming rosettes and/or perivascular pseudorosettes,），另一种类似毛细胞星形细胞瘤（the other resembling pilocytic astrocytoma.）。它在男性和女性患者中出现的频率几乎相同。年龄范围12-59岁(平均33岁)。它也可发生在中线、脑干、小脑、松果体、视交叉、透明隔和脊髓。尚不清楚RGNT的组织发生机制。RGNT被认为起源于位于幕下脑室系统的室管膜下板(脑室周生发基质[periventricular germinal matrix])的多能细胞（arise from pluripotent cells of thesubependymal plate）。在第4版WHO分类系统中，它已被重新命名为“菊形团性胶质细胞瘤（rosetteforming glioneuronal tumor）”。尽管组织学分级为良性(WHOI级)，但人们对这种新近发现的肿瘤实体的真实性质知之甚少，因为迄今为止文献中描述的病例不超过200例。
24.6.2遗传学、免疫学和分子生物学
已经发现与RGNT相关的各种基因突变。在所有研究的基因中，PIK3CA突变被认为是导致RGNT最常见的基因改变。此外，其他遗传改变包括FGFR1突变(伴随PIK3CA突变)、IDH1 KIAA1549/BRAF基因融合、PPP1R1A和RNF21。到目前为止，没有发现BRAF的改变、融合或突变。
24.6.3组织病理学和形态学
大体上表现为软凝胶状的白棕色肿块（a soft-gelatinous whitish-brown mass）。镜下，RGNT由神经细胞和神经胶质结构组成，神经细胞成分形成假菊形团，有时向血管放射(血管周围假菊形团)。胶质成分由松散的原纤维背景中的星形细胞肿瘤细胞组成。免疫表型为突触素和MAP2(神经细胞)、NSE、GFAP和S100(星形细胞)阳性。增殖标志物低或不存在。在文献中有与NF1或Chiari I畸形相关的病例的报道。
24.6.4影像学和影像组学特征
中枢神经细胞瘤表现为界限清楚的异质性肿块，通常位于第四脑室的顶部。CT表现为低密度，常有钙化、出血、囊肿，无增强。RGNT可能以囊性、实性或囊-实混合模式出现。绝大多数RGNTs在T1加权成像(T1WI)上显示约90%的低密度，在T2加权成像(T2WI)上显示约90%的高密度。在给予对比剂后，大约四分之一的RGNT没有增强，而其他的RGNT表现出异质性(50%)、边缘性(12.5%)或局灶性(12.5%)增强，这与肿瘤的囊性/实体性有关。在弥散加权成像(DWI)中，没有证据表明弥散受限。
24.6.5临床表现
临床表现无特异性，一般与定位有关:颅内高压(头痛和恶心/呕吐)和小脑症状是最常见的表现，而脑积水出现在不到一半的病例中。
24.6.6治疗方法
在文献中，大约有150例RGNT已被描述，这些仅限于单个病例报告或小病例系列。尚不清楚RGNT的不同特征，这影响了目前的治疗方法和疾病的预后。总的来说，由于样本量有限，术后辅助治疗的效果无法估计，不推荐使用。手术切除仍然是治疗RGNT的主要方法，在可能进行GTR时预后良好。值得注意的是，由于这些肿瘤大多数位于中线，且与邻近的关键神经结构，特别是小脑、脑干和脊髓有密切关系，因此GTR可能并不总能实现
。值得注意的是，不充分的切除(活检或部分切除PR)可能会增加肿瘤进展的风险。虽然GTR和STR之间的进展可能没有显著差异，但以GTR和神经损伤为目标的积极手术可能不是至关重要的。
24.7嗜铬细胞瘤和副神经节瘤(Pheochromocytomas and Paragangliomas，PPGs)
24.7.1背景和流行病学
在2017年和2021年世界卫生组织(WHO)分类中，嗜铬细胞瘤是肾上腺肿瘤，副神经节瘤是肾上腺外肿瘤;由于两种肿瘤类型不能根据组织学表现进行区分，因此使用解剖位置来区分它们。它是一种生长缓慢的肿瘤，起源于副神经节细胞。根据起源位置，可以区分颈动脉体肿瘤(最常见，5%双侧性)、鼓室静脉球(来自中耳迷走神经耳支)、颈静脉球(来自迷走上神经节)、迷走内静脉球(来自迷走下神经节)和嗜铬细胞瘤(来自肾上腺髓质和交感神经链)[it is posiible to differentiate carotid body tumors (the most common, 5% bilateral),glomus tympanicum (from the auricular branch of the vagus in the middle ear), glomus jugulare (from the superior vagal ganglion), glomus intra-vagal (from the inferior vagal ganglion), and pheochromocytoma (from adrenal medulla and sympathetic chain).]。
它可能以家族性(50%)或非家族性(5%)形式发生，可能是多中心和异时性（multicentric and metachronous)）的。嗜铬细胞瘤可能是散发性的，也可能是家族性综合征的一部分(von Hippel-Lindau病、MEN2A/B和神经纤维瘤病):如果诊断时的年龄<50岁，总是建议进行基因检测。嗜铬细胞瘤和副神经节瘤的发病率约为每10万人每年0.6例。
24.7.2遗传学、免疫学和分子生物学
PPG的遗传全景已经发展到超过40%的基因突变的流行。除了von Hippel-Lindau (VHL)、原癌基因(RET)和神经纤维瘤病1型(NF1)基因转染过程中的重排外，新的种系突变易导致该肿瘤的发展:琥珀酸脱氢酶亚基A/B/C/D/AF2 (SDHx)，导致副神经节瘤综合征1 - 5型(PGL1-5);Myc相关蛋白X (MAX);引起家族性嗜铬细胞瘤综合征的跨膜蛋白127 (TMEM127);缺氧诱导因子2 α (HIF2A);富马酸水合酶(FH);脯氨酸羟化酶1型和2型(PHD1和PHD2);激酶家族成员1B (KIF1B);和苹果酸脱氢酶2 (MDH2) 。
PPG分泌儿茶酚胺的模式被认为是其遗传背景的标志。两组基因突变决定副神经节瘤的表型，包括1组基因突变的去甲肾上腺素能(NA)和/或多巴胺能(DA)表型和2组基因突变的肾上腺素能和/或去甲肾上腺素能表型。肿瘤样本中SDHA和SDHB蛋白表达的免疫组化分析可能对PPGL患者的个体化遗传筛查非常有用。SDHB免疫组化(IHC)阴性染色提示SDHx突变，而SDHA免疫组化阴性染色提示SDHA突变。
24.7.3组织病理学和形态学
由于副神经节瘤涉及交感和副交感神经系统的特殊神经内分泌细胞，这些肿瘤现在被列入WHO 中枢神经系统第5版神经肿瘤。肿瘤表现为Zellballen模式，由发育良好的细胞组成，呈巢状生长，其间有纤维血管组织和周围支撑细胞的基质成分。免疫组化检查显示主细胞染色为嗜铬粒蛋白，支撑细胞染色为S100。大多数肿瘤在电子显微镜下显示有分泌颗粒的细胞。
24.7.4影像学和影像组学特征
CT扫描显示高密度病变，增强伴延迟消失。MRI表现为T2序列高信号，T1序列低信号;由于血管实质和信号流空洞的增强，可能出现盐和胡椒样的外观。注射对比剂后，病变呈现不均匀的延长强化。功能成像(如123I标记的间氧十二苄基胍[MIBG]闪烁扫描术或68 Ga标记 1,4,7,10 -四氮杂环十二烷- 1,4,7,10 -四乙酸- Octreoate [DOTATATE]或18- F标记的l-二羟基苯丙氨酸[l-DOPA]正电子发射断层扫描[PET] - CT)(scintigraphy with 123I-labeled metaiodobenzylguanidine [MIBG] or positronemission tomography [PET]–CT with 68 Galabeled 1,4,7,10–tetraazacyclododecane–1,4,7, 10tetraacetic acid–octreotate [DOTATATE] or 18-F-labeled L-dihydroxyphenylalanine [l-DOPA]))能非常有效的定位嗜铬细胞瘤和副神经节瘤。此外，68GaDOTATE - PET-CT的结果与生化测量相关。功能成像的主要指征是寻找转移性疾病或识别多发染色质肿瘤(图24.9和24.10)。
图24.9右侧大的副神经节瘤的轴位、矢状面和冠状面T1W增强图像。
图24.10轴位、矢状位和冠状位T1W增强图像- RT（放疗）-7年后随访。
24.7.5临床表现
最常见的临床表现包括头痛、心悸和大量出汗（the classic triad of headaches, palpitations, and profuse sweating）的经典三联征。这些肿瘤可能偶尔分泌儿茶酚胺，有危及生命的高血压和心律失常的危险。颈动脉体肿瘤通常表现为颈部上部无痛和缓慢生长的肿块;大的肿瘤可累及颅神经和颈动脉狭窄。球囊瘤通常表现为听力丧失和搏动性耳鸣，随着其进行性生长，可引起后组颅神经障碍，伴有吞咽障碍，随后出现呼吸性肺炎或气道阻塞，以及后组颅神经障碍。
24.7.6诊断
嗜铬细胞瘤或副神经节瘤的诊断包括过量儿茶酚胺的证据和肿块的定义。当怀疑嗜铬细胞瘤时，应在影像学检查之前进行实验室检查。在15项研究中，血浆分离肾上腺素(肾上腺素和去甲肾上腺素[metanephrine and normetanephrine])的增加平均敏感性为97%，特异性为93%。如果24小时尿液收集中去甲肾上腺素或肾上腺素>400 pg/mL或MN((3-甲氧基肾上腺素)>236 pg/mL，则高度怀疑嗜铬细胞瘤，因为也用来检测总儿茶酚胺和肾上腺素（total catecholamines and metanephrines）。可乐定抑制试验（clonidine suppression test i）是常用的一种可靠的筛查和诊断试验。因此，口服可乐定后血浆去甲肾上腺素(NE)和肾上腺素(E)的基线水平超过2000 pg/ml或未能抑制到低于500 pg/ml被认为是嗜铬细胞瘤的诊断。
24.7.7治疗方法
由于存在血管损伤的风险，不推荐单纯的活检。头颈部副神经节瘤的最佳治疗是一个挑战;因此，定制的方法是必不可少的。治疗方案应包括手术、血管内栓塞、立体定向放射外科或其他外放射治疗、等待和重复扫描策略。然而，根据因来源器官的不同，建议采用多学科方法。在任何治疗之前进行分期是必要的;必须排除播散（ dissemination），并对儿茶酚胺的产生进行检测。必须也考虑进行遗传咨询。
颈动脉体肿瘤（ Carotid body tumors）最常使用Shamblin分类(表24.1)，而颈鼓室副神经节瘤（Jugulotympanic paragangliomas）则使用Fisch分类(表24.2)，两者都能指导手术治疗(表24.3和24.4)。图24.10轴位、矢状位和冠状位T1W增强图像- RT-7年后随访手术切除是唯一可能治愈的治疗选择。对于小尺寸的血管球瘤应予以考虑，而对于较大的病变必须仔细加权。事实上，在晚期颈椎副神经节瘤中，(Shamblin III类)卒中的风险高达8-20%;而颈静脉副神经节瘤(Fisch C级和D级)术后常出现后组颅神经障碍。这些晚期肿瘤患者应接受非手术治疗，因为发病率低，总生存率好。放射治疗目前被用作大肿瘤或手术禁忌证患者的主要治疗方法。栓塞通常用于血供良好的大肿瘤;术前也相应地承认它可以减少血管。药物治疗用于缓解或作为手术和栓塞前的辅助治疗。受体阻滞剂降低血压，防止周围血管收缩。β受体阻滞剂减少儿茶酚胺引起的心动过速和心律失常（ Beta-blockers reduce catecholamine-induced tachycardia and arrhythmias.）。
表24.1鼓室血管球副神经节瘤的Glasscock-Jakson分型
表24.2 对颞骨副神经节瘤的Fish分型。
表24.3颈动脉副神经节瘤的Shamblin分型
表24.4嗅神经母细胞瘤分型。
24.7.8随访与预后
当有转移证据(如骨、淋巴结)时，应考虑恶性PPG。总体而言，不同年龄组的总体患病率为10.0% 。肿瘤大于4厘米或肾上腺外位置、儿童年龄和SDHB突变会增加恶性肿瘤的风险。大多数转移性PPGs与SDHB突变相关，与NF1、SDHA、HIF2A、MAX和FH突变相关的情况较少。
24.8胚胎发育异常神经上皮瘤(Dysembryoplastic Neuroepithelial Tumor，DNET)
24.8.1背景和流行病学
这是一种良性(WHO1级)神经胶质瘤，通常位于儿童和年轻人的颞叶，可导致早发性癫痫。在所有神经上皮肿瘤中，20岁以下患者仅占1.2%，20岁以上患者仅占0.2%。它可能发生在3周至38岁之间，在几乎所有病例中，第一次癫痫发作通常出现在20岁之前。男：女（M:F）比率是1.5:1。它主要位于幕上皮层，并倾向于颞叶(一半的病例)。其他潜在部位包括侧脑室、透明隔、三角隔区、尾状核、中脑、小脑，很少有脑干，因为它通常起源于局灶性皮质发育不良或脑白质中的异位神经元。DNET是年轻时癫痫发作患者中最常见的幕上肿瘤之一，是继节细胞胶质瘤之后的第二大肿瘤。
24.8.2遗传学、免疫学和分子生物学
已经描述了几种突变，其中最一致的是染色体5和7的同时增益，microRNA如miR-3138的下调，以及miR-1909的上调和过表达。在常见的多结节性DNET中，发现了成纤维细胞生长因子受体1 (FGFR1) p.R661P突变的特征性种系突变。从分子角度来看，DNET的发病机制与丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)和mTOR信号通路直接相关，两者都依赖于FGFR1的激活。在大约80%的DNETs中检测到FGFR1突变。另一种常见的致癌改变是BRAF V600E突变以及拷贝数增加。这些突变诱导FGFR1自磷酸化，最终导致丝裂原活化蛋白激酶和mTOR信号通路的上调。
24.8.3组织病理学和形态学
大体上表现为单个或多个大小不等的坚固结节，具有粘性。在显微镜下，它的特征是由小的少突胶质样细胞排列的轴突束形成的胶质细胞元件；胶质成分形成典型的结节，呈弥漫性生长。在复杂的形式中，星形胶质细胞、少突胶质细胞和神经元也存在。血管成分从贫乏到丰富不等（Vascular component varies from poor to exuberant）。此外，“浮动神经元（floating neurons）”是指存在于这些肿瘤细胞系之间的正常神经元，具有粘液样嗜酸性细胞特征（a mucoid alcianophil characteristic）。这些病变中未见神经节细胞发育不良。局灶性皮质发育不良(III型B)，根据国际联盟突变，也有报道。特别是可能存在BRAF V600E突变。80%的患者存在皮质发育不良。GFAP免疫表型阳性;Ki-67从0到8%不等。
24.8.4影像学和影像组学特征
DNET表现为一个轮廓清晰的皮质肿块，没有皮层下浸润。DNET通常不会对周围的脑实质产生肿块占位效应。没有肿块占位效应和肿瘤周围脑水肿是这些病变的显著特征。CT扫描低密度，可能有钙化，一般无增强。MRI表现为T2高信号，FLAIR序列呈低至等信号，沿肿瘤边缘呈高信号，T1序列呈低信号，通常无增强强化(图24.11和24.12)。
图24.11巨大颞叶DNET的轴位T1、T2和FLAIR。
图24.12轴位DWI-T1增强图像显示大的颞叶DNET的特征。
24.8.5临床表现
DNETs通常引起耐药和部分复杂癫痫发作，伴有或不伴有继发症状;其他形式的癫痫也是可能的。头痛，视乳头水肿和局灶功能障碍，以局灶无力或麻木的形式，可以是其他表现，尽管罕见。鉴别诊断为胶质神经元肿瘤和神经胶质肿瘤，如节细胞胶质瘤、少突神经胶质瘤、毛细胞星形细胞瘤和多形性黄色星形细胞瘤（Differential diagnosis is with glioneuronal and glial tumors such as ganglioglioma, oligodendroglioma, pilocytic astrocytoma, and pleomorphic xanthoastrocytoma.）。
24.8.6治疗方法
手术是DNET的先期治疗，目的是完全切除肿瘤。大多数DNETs通常应该被安全且完全地移除。事实上，完全切除肿瘤具有很高的治愈率和控制癫痫发作的可能性。在部分切除的患者中，这些肿瘤往往会保持多年的静止状态。在典型的DNET中没有化疗或放疗的作用；具体来说，所有形式的放疗都与更糟糕的结果有关。
24.8.7随访与预后
手术不影响总体生存，因为DNETs是良性肿瘤，尽管复发性癫痫发作的危险因素包括术前长期癫痫发作史、残留肿瘤和DNET附近存在皮质发育不良。一般情况下，建议MRI监测的情况下，次全切除而不是完全切除是唯一可能的选择。因此，特别是对于不位于颞叶的肿瘤，偶尔有肿瘤复发和恶性转化的报道。
24.9尤文氏肉瘤/周围原始神经外胚层肿瘤(EWS/pPNET)[ Ewing Sarcoma/Peripheral Primitive Neuroectodermal Tumor (EWS/pPNET)]
24.9.1背景和流行病学
尤文氏肉瘤/周围原始神经外胚层肿瘤(EWS和pPNETs)最常见于儿童和年轻人的骨骼和软组织。本病颅内表现罕见，即使出现，也常被误诊为其他类型的原发性脑肿瘤，如脑膜瘤或类似肿瘤。EWS和pPNET的病理生理在遗传学、免疫表型和超微结构上非常相似。因此WHO将其归类为软组织和骨肿瘤家族或Ewing肿瘤家族中的EWS/pPNET。虽然EWS/pPNET通常不常见，在美国大约每年发生300例，但EWS/pPNET是儿童骨骼和软组织中第三常见的原发性恶性肿瘤，分别排在骨肉瘤和横纹肌肉瘤之后。肿瘤通常出现在生命的第二个十年，但罕见的病例见于幼儿和老年人。总的来说，有男性的偏好。骨骼外肿瘤占所有EWS/pPNET的20 - 40%，最常见于躯干和四肢的软组织，其次是头颈部、腹膜后和其他部位，特别是与骨骼肌相关的部位。偶尔，它可以在女性生殖道、肾上腺和肾脏中发现。
24.9.2遗传学、免疫学和分子生物学
Ewing家族肿瘤的统一纳入标准是存在非随机易位，最常见的是t(11;22)(q24;q12)，它将22q染色体上的EWS基因的一部分与11q上的FLI -1基因并置。此外，还发现了一些涉及不同基因家族的其他细胞遗传学变化。相当比例的EWS/pPNET被鉴定为MIC2 (CD99)和FLI -1。MIC2是一种32 kDa的膜糖蛋白，由X和Y染色体上的假常染色体基因编码，参与细胞粘附、迁移和凋亡。最常用的诊断技术是免疫组织化学，以确认EWS/pPNET的诊断，并排除其他类似的圆细胞肿瘤。其典型特征为:CD99+、NSE+/−、CK+/−、CAV +、Fli -1+ 。
24.9.3组织病理学和形态学
原始间充质细胞似乎对肿瘤的组织发生负责，尽管它仍然不明确。显微镜下，肿瘤是一个小的圆形蓝色细胞，起源于神经外胚层，累及中枢神经系统，作为原发性硬脑膜肿瘤或直接从相邻的骨或软组织延伸。它由小而圆的细胞片组成，细胞质稀少，细胞核均匀; Homer-Wright菊形团偶尔也会出现。免疫表型局灶性synaptophysin（突触小泡蛋白）和NSE阳性。肿瘤必须通过RT-PCR在分子水平上确认是否存在EWSR1- FLI-1或EWSR1-ERG融合转录物或FISH进行EWSR1基因重排。
24.9.4影像学和影像组学特征
报道最多的肿瘤位置是颞叶，其次是顶叶和额叶区，而幕下区和桥小脑角极为罕见。如果有怀疑，必须在手术前对所有患者进行脑部和全脊柱磁共振成像(MRI)扫描。还必须进行全身CT扫描以排除轴外位置。脑部的计算机断层扫描(CT)通常显示一个明确的、不均匀的高密度、强化的病变，经常破坏和浸润相关的骨骼。肿瘤也可扩展到头皮，提示进袭性脑膜瘤的可能性。钙化不典型，但可能存在。等密度和混合等低密度也有报道。MRI表现为典型的实性或囊性实性肿瘤。肿瘤可呈T1低信号和T2高信号、或T1和T2等信号、T1等信号和T2高信号、或T1等信号和T2混合信号。在MRI图像上，病变在一半的患者中显示均匀增强，而在另一半患者中显示不均匀增强。大多数病例的肿瘤边界相对清晰，偶尔界限不清。磁共振成像显示胆碱和N -乙酰乙酸酯峰。(图24.13和24.14)。
图24.13 Ewing肉瘤的轴位FLAIR-T2-T1。
图24.14轴位-矢状位-冠状位T1增强图像。
24.9.5临床表现
不适、酸痛和疼痛是骨和软组织肿瘤的典型症状，而头痛、感觉异常、虚弱或神经功能障碍则出现在神经和神经结构的情况下。视肿瘤大小而定，颅内高压伴呕吐可能是第一个也是最严重的症状。可观察到头皮上的突出物。发烧可能存在，提示急性骨髓炎的典型感染。x线图像可显示骨膜活动，而骨未受累。
24.9.6治疗方法
大体全切除是至关重要的，其次是术后放疗，以改善PFS和OS。以转移性疾病为表现的患者预后最差。诊断后骨性和骨外性EWS/pPNET的治疗随后是化疗，根据肿瘤的位置、大小和对化疗的反应，通常包括长春新碱、阿霉素、环磷酰胺、异环磷酰胺和依托泊苷的治疗方案。在所有不完全、部分和次全切除的患者中，放射治疗是必要的。高危患者的强化治疗可能包括高剂量化疗和干细胞移植。
24.10朗格汉斯细胞组织细胞增生症(LCH) -组织细胞增生症（Langerhans Cell Histiocytosis (LCH)—Histiocytosis X）
24.10.1背景和流行病学
随着获得新的证据，这种疾病的名称多年来不断演变。“朗格汉斯细胞组织细胞增生症”这一名称在之前被称为许多不同的术语。这个名字被批准是为了承认朗格汉斯细胞的重要作用。由于免疫功能障碍和趋化因子受体的异常表达，所有层状上皮都存在朗格汉斯细胞和抗原提呈细胞的增殖。也可能有多灶单系统LCH，可表现为发热、骨骼和皮肤病变，也可能有多灶多系统LCH，是婴儿期暴发性恶性淋巴瘤，表现为尿崩症、眼球突出和溶骨性病变的Hand-Schuller-Christian三联征。它可能导致颅面骨溶解，下丘脑-垂体区和脑膜的改变，脑白质和灰质的改变，以及脑萎缩。其定位可从脑膜到脑内和脑室内；报道了三种类型的中枢神经系统受累:下丘脑-垂体，占位性和神经退行性。其发病率为每10万名儿童(平均年龄12岁)0.5例，男性和女性患者均受影响。
24.10.2遗传学、免疫学和分子生物学
在过去的几年里，研究表明，检测朗格汉斯细胞特异性的表型或超微结构特性，如CD1a、CD207和Birbeck颗粒，可以解释LCH和非LCH之间的差异。大多数突变发生在CSF1R、ALK、RET、NTRK、RAS、RAF、MAP2K或其他与骨髓特异性生长因子受体结合和ERK激活相关的激酶基因。编码V600E (Val600Glu)变异的BRAF突变是一种已知的致癌因子，于2010年被发现，并允许使用针对组织细胞增生症的靶向治疗。然而，一些组织细胞增生是由影响MAP2K1的MAP激酶通路突变驱动的，MAP2K1是BRAF下游产生MEK1激酶的基因。组织细胞增多症中的大多数突变是点突变或小的缺失或插入，但一些基因融合导致嵌合蛋白的产生。超过90%的LCH和Erdheim-Chester病(ECD)病例具有激活MAP激酶通路的相同突变。
24.10.3组织病理学和形态学
表现为黄色至白色肿块，伴离散硬脑膜结节和粟粒状实质浸润。显微镜下，除朗格汉斯细胞、巨噬细胞和淋巴细胞外，还可检出胶原沉积。S100、vimentin、langerin、HLA-DR和b2微球蛋白免疫表型阳性。大多数资料表明LCH是一种不成熟朗格汉斯细胞克隆生长的多样化疾病，半数病例有BRAF突变。LCH不具有感染性和传染性（infectious and transmissible）。
24.10.5临床表现
LCH是一种多器官疾病，症状进展缓慢。复发性牙丢失和牙囊肿（Recurrent dental losses and dental cysts）有时是LCH的提示。肺上叶的微结节和囊肿在某种程度上是特征，但气胸、呼吸困难和干咳也可能出现。在肝脏应该对产生类似于硬化性胆管炎的图像感兴趣。其他描述的症状是骨痛或骨折，皮肤丘疹和弥漫性淋巴结病。垂体受累可先于其他症状数年，尿崩症是最常见的症状。骨病变可能与溶骨性转移瘤或骨髓瘤相似，应引起怀疑。认知障碍、行为障碍和伴有步态障碍、构音障碍、吞咽困难和运动痉挛的神经运动表现可导致严重的精神障碍。
图24.15冠状位T1增强图像显示垂体柄均匀增厚，直至下丘脑，保留垂体。
图24.16矢状位T1增强图像显示垂体柄和下丘脑的均匀对比强化。
24.10.6治疗方法
出现单一系统病变的患者可能只需要对生活方式行为进行咨询或监测，而双膦酸盐（bisphosphonates）可用于多发性LCH骨病变。全身性非靶向治疗应利用单用阿糖胞苷或联合甲氨蝶呤或克拉曲宾/长春花碱联合类固醇（ Cytarabine alone or combined with methotrexate or cladribine/vinblastine together with steroids.）的化疗方案。携带BRAF突变的LCH应该靶向使用维莫非尼（Vemurafenib）。最近开发的MEK抑制剂是一种非常有效的治疗方法。如果因累及大脑或脊柱而造成肿块占位效应，治疗可能包括手术切除。颅骨活检或完全滤过骨切除对鉴别诊断是有用的。如果对化疗有耐药性或局部复发，则应考虑放疗。
24.10.7随访与预后
成人LCH的预后受治疗反应和复发频率的影响很大。预后可从无后遗症到严重的器官(肝、肺)功能障碍或神经退行性变。5-15年生存率为88%，20年生存率为77%。15年无事件生存率为30% 。
24.11孤立性纤维性肿瘤(以前称为血管外皮细胞瘤)（Solitary Fibrous Tumors (Known Before as Hemangiopericytomas)）
24.11.1背景和流行病学
在2021年WHO CNS分类中，“血管外皮细胞瘤（Hemangiopericytomas）”一词最终被单一术语“孤立性纤维瘤（Solitary Fibrous Tumors，SFT ）”所取代(在2016年CNS分类中优先使用混合术语“孤立性纤维瘤/血管外皮细胞瘤”)。尽管新修改的3层中枢神经系统分级方案仍然存在与部位相关的差异，这种肿瘤现在与软组织命名法相一致。这一决定是由两种肿瘤之间已知的共同遗传病因决定的。SFT是一种纤维母细胞型间充质肿瘤，常表现为丰富的分支血管形态。WHO对软组织肿瘤的分类分为1至3级。占所有原发性中枢神经系统肿瘤的1%。它发生在成年人中，通常发生在生命的第四至六十岁(平均年龄43岁)，男性和女性患者的发病率相同。它常位于颅硬脑膜或脊髓硬脑膜，很少局限于脑实质和脑室。
24.11.2遗传学、免疫学和分子生物学
分子分析可能揭示12q13位点的基因组反转导致NAB2和STAT6基因融合和STAT6核表达。典型的SFT表现为NGFI-A结合蛋白2基因(NAB2)与转录信号换能器和激活因子6基因(STAT6)的基因融合(NAB2-STAT6)。NAB2-STAT6融合导致肿瘤细胞核中STAT6蛋白的异常积累，这可以通过简单的STAT6免疫组织化学可靠地证明。支持SFT诊断的免疫染色标记物是CD34、bcl-2和CD99。CD34在80%以上的SFT肿瘤中表达强烈且弥漫性，但在最具进袭性的SFT中表达缺失。
24.11.3组织病理学和形态学
大体上表现为棕色或灰色的实体瘤，可能有出血。显微镜下，它可能表现为血管外皮细胞瘤表型(高度细胞化，细胞紧密堆积，随机定向细胞[ randomly oriented cells])或孤立性纤维瘤表型(纺锤状细胞排列在胶原带之间的束状结构中)。孤立性纤维瘤表型仅出现在I级肿瘤中。间变性(III级)血管外皮细胞瘤表现为有丝分裂活性增加(至少5 / 10 HPF)和/或坏死，出血和核异型之间至少有一个。免疫表型STAT6、CD34、CD99、Bcl2、vimentin（波形蛋白）、b-catenin(连环蛋白)阳性。
24.11.4影像学和影像组学特征
表现为硬脑膜上的轴外肿块，强化明显，轮廓清晰，但呈分叶状。在CT扫描上，它表现为异质等密度至高密度肿块，伴有不同程度的骨侵袭和颅骨侵蚀，并有强烈的对比增强强化。MRI上T2、T1序列等影，对比增强后强化明显。(图24.17)。
图24.17轴位、冠状位和矢状位T1增强图像显示弥漫性硬脑膜定位的血管外皮细胞瘤弥漫性生长
24.11.5临床表现
SFT是一种普遍分布的肿瘤，通常影响成人患者。与脑膜瘤相似，其症状多与肿瘤部位有关:多数报道的体征和症状为头痛、眼球突出、复视、眩晕、步态不稳、头晕和小脑障碍。脑膜外部位包括腹腔传播31%，四肢29%，胸膜22%，躯干11%，其他7%(头部和颈部但不包括脑膜)。不到10%的患者出现肥厚性骨关节病(hypertrophic osteoarthropathy，HOA)的副肿瘤综合征，主要见于胸膜SFT。HOA综合征比其他已报道的副肿瘤综合征(如低血糖hypoglycemia)更为常见，低血糖似乎也是OS的重要预后因素。
24.11.6治疗方法
手术切除是局部SFT或少转移情况下的治疗选择。几乎所有的脑膜SFTs都附着在硬脑膜上，其最常见的位置是沿小脑幕，其次是额叶凸面、小脑-桥脑角、脑室、大脑镰和后颅窝。对于部分或次全切除的患者，或有丝分裂率高或WHO分级为2或3级的患者，即使OS似乎不受影响，也建议进行新辅助放疗。治疗方案，如特拉贝替尼（trabectedin）伴随低剂量放疗，似乎在某些病例中是有效的。值得注意的是，这些肿瘤的治疗应由多学科团队参与。
24.11.7随访与预后
由于SFTs的良性性质，手术切除可以很好地控制疾病。由于手术完全切除比次全切除预后更好，因此应尽一切努力以获得GTR。事实上，与脑膜外SFT相比，较高的有丝分裂率意味着更差的预后。在所有这些患者中，辅助放疗通常被推荐用于脑膜SFT，如果在辅助治疗中加入放射治疗，可以提供更好的局部控制。89例患者5年局部控制率为60%对90%，p = 0.052，有利于术后放疗(RT)组。SFT虽然是良性的，但其复发时间在4 - 40个月之间，放疗可延迟复发(58个月vs 未放疗的29个月)。在20%的患者中，骨、肺和肝脏存在颅外转移。转移后的平均生存期为2年。
24.12嗅神经母细胞瘤/神经母细胞瘤(ENB)
24.12.1背景和流行病学
这是一种罕见的侵袭性鼻部肿瘤，发生在鼻腔上部的嗅觉神经嵴细胞中，该细胞位于鼻腔上部，由上鼻甲、鼻顶和筛板组成。这些肿瘤细胞可侵袭颅底、颅顶和眼眶。其发病率为每10万人0.4人，年龄在3-90岁之间。在第二个和第三个十年之间发生的风险更高。到目前为止，文献中已经报道了1400例这种肿瘤。
24.12.2遗传学、免疫学和分子生物学
到目前为止，已经报道了10多种遗传畸变。在所有检测到的遗传异常中，11号染色体缺失和1p增加与预后差和转移易感性高相关。磷酸化的p-Akt、p-Erk和pSTAT3水平显著升高，是诊断ENB的潜在生物标志物。
24.12.3组织病理学和形态学
ENBs的细胞核/细胞质比例通常很高。Homer-Wright型菊形团占30%， Flexner-Wintersteiner 型菊形团占5%。ENB的超微结构特征是致密的膜结合神经分泌颗粒，在细胞质和神经突中有神经丝和微管。ENB染色显示神经元特异性烯醇化酶、神经丝蛋白、突触素、嗜铬粒蛋白、CD56和LEU-7阳性。值得注意的是，在ENBs中很少有完全存在的上皮标记物，这些肿瘤，如血液淋巴瘤、黑色素瘤、肌原性和尤文氏肉瘤（ hematolymphoid tumors, melanoma, myogenic, and Ewing sarcoma），可能没有其他肿瘤的特征标记物，。Ki-67显示出10 - 50%的高增殖指数 。
24.12.4影像学和影像组学特征
CT扫描经常显示筛板侵蚀，而不是骨增生，如嗅觉沟和平面脑膜瘤。MRI上T2、T1序列等影，对比后增强明显。它有助于区分硬膜外肿瘤、硬膜侵袭或脑实质侵袭。胸部CT和PET扫描应排除转移。最近的一项研究发现，生长抑素受体2a在ENB中频繁表达。这一独特特征证明了放射性受体诊断和生长抑素类似物治疗的合理性。
24.12.5临床表现
鼻漏、鼻塞、鼻出血、头痛、视力障碍、撕裂、突出和颈部肿胀是报告最多的体征和症状，以证明进一步评估的理由。
24.12.6治疗方法
手术切除是目前治疗ENB的首选方法。用于帮助选择最佳医疗护理的常见临床分类是Kadish的分类。一些患者在颅面切除术前采用RT和CT联合治疗。对于Kadish A型和B型，应考虑内镜切除阴性切缘，对于Kadish C型和D型，应考虑双额开颅加侧鼻开颅，重建颅底以防止脑脊液漏。值得注意的是，辅助放疗增加了复发的风险。
24.12.7随访与预后
ENB的平均复发时间为2 - 6年;中位总生存期为7年；然而，个别病例报告OS可长达19年。长期随访和监测对于确保最佳结果至关重要。预后因素包括诊断时的延展程度、切除程度、阳性边缘、男性、淋巴结受累及和诊断时的年龄。颅内复发通常采用重复经颅切除术治疗；然而，对于更高级别的病变，围手术期放疗和辅助化疗必须是治疗计划的一部分。
在现有的放射技术中，立体定向放射外科应优先保护关键的神经结构。最近关于生长抑素受体2a频繁表达的发现为放射型受体诊断和使用生长抑素类似物治疗提供了依据。治疗计划必须由肿瘤学家、放射治疗师和外科医生共同制定。
24.13不典型畸胎瘤/横纹肌瘤(Atypical Teratoid/Rhabdoid Tumor ，ATRT)
24.13.1背景和流行病学
它是一种极其恶性的(WHOIV级)中枢神经系统胚胎性肿瘤，主要由低分化因子和常见的横纹肌样细胞组成。它占儿科肿瘤的1-2%(占小儿中枢神经系统肿瘤的10%)。它通常发生在3岁以下(平均2岁)，在男性中稍多见(M:F = 1.8)。它可能经常位于大脑半球、脑室系统、鞍上区和小脑，而脑干和脊髓等其他部位很少受到影响。
24.13.2遗传学、免疫学和分子生物学
SMARCB1基因作为SWItch/Sucrose NonFermentable (SWI/SNF)染色质重塑复合体的成员，主要通过表观遗传机制参与基因表达调控。SMARCB1就像一个肿瘤抑制基因，两个等位基因的功能缺失会导致SMARCB1缺失的肿瘤。已证实几乎所有AT/RTs都表达vimentin（波形蛋白），大多数表达EMA和/或广谱细胞角蛋白。神经元特异性烯醇化酶(NSE)、突触素、胶质纤维酸性蛋白(GFAP)和平滑肌肌动蛋白的异常表达。很少存在Desmin和CD34。
24.13.3组织病理学和形态学
大体表现为红色至白色软质或硬质肿块，与周围实质界限分明，伴坏死灶和出血。显微镜下，其特征是细胞具有横纹肌样特征(丰富的细胞质，含有嗜酸性包涵体和偏心核)，包括小胚胎细胞、原始神经外胚层细胞、间充质或上皮细胞等多种成分。免疫表型为多表型。增殖标志物有丝分裂活性高，Ki-67为50-100%。
24.13.4影像学和影像组学特征
其表现为囊肿、钙化和坏死的非均匀肿块，常引起阻塞性脑积水。CT扫描表现为非均匀高密度肿块，增强强化。在MRI上，它可能在T2上表现为高信号(囊性成分)，在T1序列上表现为强烈的非均匀强化(图24.18)。
图24.18一例罕见的十八岁男孩松果体隐窝不典型横纹肌样畸胎瘤伴早期脑积水。肿瘤包住了所有深静脉结构。
24.13.5临床表现
AT/RT通常影响儿科人群，具有很强的进袭性，并且总是致命的。AT/RT因其生长迅速，出现时体积大，常导致颅内高压，需紧急干预;它经常阻塞脑室系统引起脑积水。
24.13.6治疗方法
AT/RT的治疗以手术切除(尽可能)为主，并辅以放化疗。尽管该肿瘤具有外科治疗的能力和根治性，但其进袭性行为和缺乏分子靶点，至今仍被认为是无法治愈的。辅助放疗总是被推荐独立于切除的大小。多项研究表明，进展与放疗延迟成正比。多项研究表明，早期放疗可改善预后。应不惜一切代价避免活检，因为手术后出血的风险很高。据目前报道，AT/RT的化疗方案类似于肉瘤，包括高剂量化疗和造血干细胞抢救(HDSCT)，可伴有或不伴有鞘内化疗。
24.13.7随访与预后
ATRT是一种极具进袭性的肿瘤，预后极差;平均生存期为11个月(范围3-24个月)。最大的数据库报告的6个月、1年和5年的OS分别为65%、46.8%和28.3% 。假设长期毒性与治疗相关，方案应包括与内分泌学、眼科学和神经心理学专家的广泛随访，以及与物理治疗师的定期评估。如果化疗方案使用的药物携带显著的心脏和肺毒性，应包括长期监测。由于在治疗解除调控的分子通路方面取得的进展，人们对新的靶向疗法寄予厚望。
24.14结缔组织增生(婴儿)星形细胞瘤/神经节胶质瘤(DIA/DIG)[Desmoplastic (Infantile) Astrocytoma/Ganglioglioma (DIA/DIG)]
24.14.1背景和流行病学
这是一种良性胶质神经肿瘤，可被认为是WHO1级。这些肿瘤细胞的组织病理学特征是突出的结缔组织间质，其神经上皮细胞群局限于肿瘤星形胶质细胞(DIA)或具有成熟神经元成分的星形胶质细胞(DIG)。它是一种罕见的儿童肿瘤，占所有中枢神经系统肿瘤的0.3%和儿童脑肿瘤的1.25%。发病年龄1至24个月不等;然而，非婴儿患者的发病年龄，5-25岁及以上，也有报道。男女比例为1.5。它通常位于幕上区域，特别是在额叶或顶叶。它们可能来源于胚胎肿瘤，也可能来自特殊的软膜下星形胶质细胞。
24.14.2遗传学、免疫学和分子生物学
遗传改变涉及染色体1p、3p、3q、5q、7q、9p、11q、14q、21q和22q。已知小儿节细胞胶质瘤患者携带v-Raf小鼠肉瘤病毒癌基因同源物B (BRAF) V600E突变，在35%、50%和60%的病例中报告的突变不同。最近发现了一种节细胞丰富的DIG，具有罕见的，以前未报道的BRAF V600D突变(BRAF中600位的氨基酸从缬氨酸[V]替换为天门氨酸[D])，而不是更常见的BRAF V600E。
24.14.3组织病理学和大体形态学;
它们表现为坚硬的灰色/白色大肿块，伴有脑外实性浅表部累及柔脑膜和浅表皮层，单室或多室囊肿充满透明或黄色液体。显微镜下，可以区分:(1)成纤维细胞样梭形细胞和多形性肿瘤神经上皮细胞组成的结缔组织增生性柔脑膜成分，(2)肿瘤肿瘤相关星形细胞肿瘤为主的低分化神经上皮成分，以及(3)皮质成分。不同肿瘤成分的免疫表型不同，成纤维细胞样细胞对vimentin有反应，对GFAP有神经上皮成分反应，对IV型胶原有突触素和纤维网络反应。
24.14.4影像学和影像组学特征
DIA/DIG表现为具有实性和囊性成分的大肿瘤(结节位于与硬脑膜接触的皮质)和囊性成分。CT扫描表现为低密度和高密度混合成分，结节性增强。在MRI上，囊性成分在T2序列上表现为高信号，在T1序列上表现为低信号至等信号;结节成分始终呈等信号，对比增强明显强化(图24.19和24.20)。
图24.19 T1增强右额叶囊性结节状结缔组织增生星形细胞瘤。
图24.20 T2、FLAIR、基于T1MRI显示右侧额叶囊性结节状结缔组织增生星形细胞瘤。
24.14.5临床表现
DIGs和DIAs在绝大多数病例中为幕上肿瘤；大多数局限于额叶和顶叶，在婴儿中是典型症状包括头部快速生长，常伴有前囟门膨出、日落眼和肿瘤上方骨结构膨出，而在较大的儿童中，典型的表现是颅内高压，常伴有局灶性神经症状（ rapid head growth often associated with a bulging of the anterior fontanel, sunset eye, and bulging of the bone structures over the tumor while in the older children the classic presentation is intracranial hypertension often associated with focal neurological signs. ）。癫痫发作不是特征，尽管在近20%的病例中有报道。
24.14.6治疗方法
治疗方法为外科手术，在全切除后有治愈的可能。据报道，在这些病例中，未达到GTR的复发缓慢。由于肿瘤与大脑皮层和硬脑膜的粘连，特别是当肿瘤累及大脑深部区域时，总的切除可能受到限制。在这些病例和婴儿中，术中失血是手术的限制因素。辅助治疗如化疗和放疗基本上是不必要的，除非有复发或残留肿瘤生长的记录；在这种情况下，如果不能选择手术，可以考虑化疗。放疗在5岁之前不是治疗选择，只有在化疗后不能手术、生长和复发的情况下才考虑放疗。在DIA/DIG中识别任何类型的BRAF突变为治疗提供了新的机会，应该进行评估。
24.14.7随访与预后
虽然DIA和DIG通常具有良好的预后和较长的无进展生存期，但进袭性行为很少被描述；文献报道DIA和DIG的恶性发展发生率较高，两者之间存在细微差异;事实上，DIAs具有普遍的星形细胞成分，在神经元来源的肿瘤中表现出恶性转化的标志性倾向。潜在恶性肿瘤的典型标志与其他形式的进袭性幕上胶质瘤没有什么不同，包括坏死、有丝分裂、新生血管和脑脊液转移的诊断证据。除非有复发或残留肿瘤生长的记录，否则不提倡辅助治疗;在这种情况下，如果不能选择手术，可以考虑化疗。
24.15脉络丛乳头状瘤、不典型脉络膜丛癌(CPPs)[Choroid Plexus Papilloma, Atypical Choroid, and Carcinoma of Plexus (CPPs)]
24.15.1背景与流行病学
起源于脉络膜丛上皮的脑室乳头状肿瘤;由脑室系统内产生脑脊液(CSF)的绒毛丛构成的结构。它的范围从脉络膜丛乳头状瘤(WHO 1级)、不典型(WHO 2级)到脉络膜丛癌(WHO 3级)。其年发病率为每年每100万人0.3例，占所有脑肿瘤的0.3 - 0.6%。中位年龄因位置而异(侧脑室和第三脑室肿瘤为1.5岁，第四脑室肿瘤为22岁，桥脑小脑角肿瘤为35岁)。因此，1岁以下的患者占总数的10-20%，15岁以下的患者占2 - 4%。它在男性中更常见，主要是位于第四脑室的肿瘤。它可能发生在侧脑室(50%)、第四脑室(40%)、第三脑室(5%)和桥小脑角(5%)。在5%的病例中，不止一个心室受累。在成人中，这些肿瘤通常位于幕下，而在儿童中，它们往往发生在幕上侧脑室，并倾向于左侧(Joseph和Das 2021;Louis et al. 2007)。
24.15.2遗传学、免疫学和分子生物学
2006年的一项研究指出了跨膜受体蛋白(NOTCH3)在人类脉络膜丛肿瘤发病机制中的作用。NOTCH通路在人类癌症中被越来越多地记录下来，并且在胎儿大脑的脑室区祖细胞中表达，如果被激活，则作为致癌基因发挥作用。事实上，CPPs似乎尤其与Li-Fraumeni综合征和Aicardi综合征【译者注：是与遗传有关的疾病,仅见于女性；该综合征有三大特征:婴儿痉挛症,特异性的视网膜脉络膜病和胼胝体发育不全.此外,常伴有其他的先天畸形,如椎骨肋骨的异常。患儿严重影响生长发育,智力低下,运动障碍,预后不良】有关。值得注意的是，实验研究表明，类人猿病毒(SV) 40与脉络膜丛肿瘤的发生以及BK病毒和John Cunningham (JC)病毒有关；然而，最近的数据并没有得出它们在人类中的致病作用的结论。
24.15.3组织病理学和形态学
该肿瘤是附着在脑室壁上的有边界的肿块，与脑组织有清晰的界限。显微镜下，它有单层上皮细胞和下面的结缔组织。细胞角蛋白、vimentin、甲状腺转甲状腺素、S100和GFAP免疫表型阳性。肿瘤有丝分裂活性低。
24.15.4影像学和影像组学特征
在CT扫描上表现为等密度或高密度病变，伴常见钙化。它可能引起脑积水。它的特点是对比度增强。MRI表现为T2序列高信号，T1序列低信号，均质增强(图24.21和24.22)。可见血液流空，表明血流活跃。在新生儿和婴儿中，经囟门超声显示脑室内有回声肿块，多普勒信号显示整个舒张期有双向血流，表明血管血流不加区分。
图24.21。术前MRI显示脑室脉络膜丛癌(WHO III级)
图24.22。2年随访MRI显示完全切除的IV脑室脉络膜丛癌(WHO III级)，无PD
24.15.5临床表现
它可能表现为癫痫发作、蛛网膜下腔出血或局灶性神经障碍，如偏瘫、感觉缺陷、小脑体征或颅神经麻痹。脑积水是最常见的，表现为脑脊液流出受阻或脑脊液分泌过多导致脑积水。婴儿，特别是那些肿瘤位于第三脑室的婴儿，可出现脑积水或巨头畸形，以及相关的颅内压升高。
24.15.6治疗方法
有两种不同的可行选择，特别是偶然发现的肿瘤:选择性手术切除或计划积极随访，直到发生脑积水；由于脑积水后，比较容易摘除随着通往脑室的通道长度的缩短和肿瘤周围空间的增加，切除肿瘤更容易。第二种策略的缺点是患者可能会出现认知障碍以及局灶性神经功能障碍，这是由于肿块占位效应甚至癫痫发作，尽管这种情况很少见。由于CPPs是良性肿瘤，应通过手术完全治愈，因此如果可行，总建议全切除术(GTR)。术后并发症包括大量失血，这在儿科人群中可能是术后死亡的一个原因；因此，在选定的病例中，应考虑术前栓塞。在成人中，持久性脑室-硬膜下瘘的硬膜下积液已被描述过。对于WHO1级病变，化疗或放疗不起作用。即使在2级和3级CPPs的病例中，总全切除术也可以获得最好的结果。如果有疾病残留，应考虑放射外科作为辅助策略。辅助化疗可提高脉络膜丛癌的生存率，并可用于进袭性疾病。抗VEGF 如贝伐单抗已被用于治疗柔脑膜癌，并取得了一些效果。残余脑积水应根据其持续性进行治疗，因为它通常在切除肿块后消退。
24.15.7随访与预后
GTR与PFS和OS的增加相关。复发是罕见的。转移和颅脑脊髓播散虽然罕见，但在3级癌中有报道，预后很差。
24.16结论
本章所介绍的肿瘤在其行为上是相当异质的，但具有使其独特的特殊遗传途径的特征。随着收集有关肿瘤生长机制的新见解的能力的更新，可以治愈这些肿瘤的新靶向疗法就在门口。在中枢神经系统肿瘤的新分类中获得的中心作用证明了遗传途径的关键作用；事实上，一些肿瘤获得了新的名称，或者已经确定了它们的特定突变，以解决未来的特定治疗。我们走过了一条漫长而艰辛的道路，但我们似乎走在一条好的道路上（we undertook a long and arduous road, but it seems that we are on the good ones.）。
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