【CC讲坛】王树涛：活捉癌细胞！向免疫细胞学习，实现0-1的突破！

王树涛    

中国科学院理化技术研究所研究员、博士生导师

做交叉学科的研究，向临床的难题要问题，用仿生科学的理念来发展新的技术，来产生新的知识。做我们中国人自己该做的事情，做我们中华文化的传承者，用中华文化的哲学思想来指导我们现代科学技术的进步和发展。

我们团队在过去的十二年里，主要是做仿生科学研究的，通过向自然学习来研究自然界中的像壁虎呀、树蛙呀，还有一些蚂蝗及细胞，它的界面的黏附行为。为什么呢？因为研究了这些之后，才能带给我们一些新的东西。咱们的老祖宗有道生一，一生二，二生三道法自然。发现自然界中有意思的现象，向自然学习一直是科技创新的重要的路径。

有一天我看到了这样一张图片，就是癌症巡礼40周年，癌症已经成为威胁人类健康的重要的疾病，但是癌症的早发现，可以挽救更多的生命，让更多的病人存活下来。于是我们团队在仿生科学的研究中，也由兴趣的驱动向需求的牵引在转变。希望真正的为社会带来一些有意义的工作。

要判断一个病人是否得了恶性的肿瘤，也就是大家常说的癌症，通常黄金的标准是做手术，把一个组织取下来看看有没有癌变，这种我们叫做活检，那能不能有伤害性更小的办法呢？如果是可以抽血或者验尿，然后测里边的蛋白、核酸还有细胞，那是不是最理想。

循环肿瘤细胞在2004年就作为了一种癌症的标示物，这个时候美国FDA通过了第一个全球的标准，就是用磁珠来识别癌细胞，那这里它是用2微米的磁珠，接上几个纳米的抗体来识别20微米的癌细胞，这个图看上去是能说明这个问题的，还很清楚，但实际上在尺寸上是错误的，它只关注了分子水平的问题。

2个微米到20个微米，它都放不到同一个图片上，还有2个纳米像小茄子一样大小的抗体在那里，那更不可能在一起。那一个2微米磁珠去碰20微米癌细胞的时候，那不就相当于一个光滑的乒乓球去碰一个刺猬，那会有几个识别位点呢？很少的。

所以这个技术到2016年前夕，差点就把全球的这个领域给带到沟里去了，已经跟临床很难建立明确的联系，那怎么办呢？当我们看到真正癌细胞长什么样的时候，我们有了不同的想法。

因为大家可以看，不管是乳腺癌、肺癌、前列腺癌这些细胞表面都有一些纳米状的结构，丝状的伪足、褶皱，还有不规则的凸起，而传统的磁珠设计中完全忽略了这一点，我们团队做仿生的，于是我们就找到仿生的这个生物的界面，到底免疫细胞跟癌细胞是怎么作用的，传统的光滑磁珠只靠抗体这个事，为什么那么低的选择性和分离效率是可以理解的，因为它忽略了结构问题。

于是我们就提出了一种新的设计理念，就生物芯片这个界面应该怎么设计，应该打破传统只靠分子识别这个事，我们团队把分子识别与结构匹配界面双重识别的概念提出来了，这样就可以高效率的来把癌细胞抓出来，并且为了后续的单细胞分析和单细胞的药物筛选，我们需要活捉癌细胞。

于是我们发展了芯片，那么下面就用这个简单的示意图来告诉大家我们的设计理念，刚才是光滑来识别癌细胞，那我们用了纳米结构，让这种纳米结构跟癌细胞表面的那些纳米结构是相匹配的，那这个事就好办了。

于是我们就可以利用过去三十年里那些化学家、材料学家、物理学家发展的各种纳米结构，可以是氧化物的、可以是金属的、可以是高分子的、可以做成纳米的线纳米的管，还有纳米的分型结构，并且还可以把分子不同的识别分子都揪上来，这都是传统的认知，那两个一结合就带来了全新的0到1的新的技术。

举一个简单的例子，大家都用过牙刷，那在牙刷状结构的100纳米直径，几个微米高度的纳米线阵列上，修饰上抗体，我们就可以从上亿的血液细胞中找出衡量的只有几个的癌细胞，就好比大海捞针我们可以做到，而相对平的表面的，少的微乎其微。

这个是我们同学做的一个图片，张鹏超老师，现在已经是拿到了全国的海优，现在在武汉理工大学。这是他当时做的一个纳米的分型树，这个像树状的结构可以来抓到癌细胞，特别像我们踢足球的世界杯的这个奖杯，可以把它抓下来。

那怎么能保证它是活的呢？这就需要新的化学的知识进入，于是我们在世界上首次提出了可以活捉癌细胞的平台，把这些智能响应的分子，智能响应的材料放在了芯片上,那这样就可以让它光响应、电响应、磁响应、镁响应、pH响应活捉了癌细胞，然后呢再让癌细胞保持活性的情况下，再放出来用作后续的药物筛选。

为什么做这个事？一个癌症患者他可能面临二十多套的治疗方案，到底哪种治疗方案是有效的，哪种是最直接最有效的，那如果是一套一套的在病人身上试，这个带给病人的痛苦就太大了，既有精神的痛苦又有经济的损失，那如果能在体外来做，那就更好了。

这是一个单细胞的阵列芯片，刚才说的那些单细胞筛选可以在这上面完成，那这项技术虽然2016年的时候整个临床结果不太好，但是在我们这些技术的新兴的技术的启发下也逐渐让它成为了社会关注的热点。MIT的评价，还有《科学美国人》也认为是可观望的十大新兴技术之一，有这个之后就好办了。

我们跟医生朋友们讲怎么用到临床上去。其实我最早的理想就立马能不能入到常规的每年的体检，那如果是能做常规的体检，这个是最好的状态了。男性前列腺癌，女性乳腺癌体检，但实际上经过几年的努力，这个事不容易来做。因为每一位医生要遵循医生的临床诊断指南，他才能把新的技术用到临床上。

以对病人负好这个责任，那我们想怎么办？这里必须找到临床针的问题，还是以前列腺癌为例，我特意拿了一个苹果插了很多的牙签，前列腺以前我为了让大家接受，我说的它更小了一些，其实它从蛋黄大一直到小橘子那么大，就差不多这是一个变化的范围，基本上就是这么大。苹果是为了我扎的时候方便。

因为男性在50岁以上之后，前列腺增生肥大、炎症等等就都出来了，它的指标就是前列腺蛋白，刚才我已经说了就PSA，那这个PSA它有一个灰区问题就小于4纳克每毫升的时候认为这个人是健康的，还不能称之为病人。当大于10纳克每毫升的时候，医生直接建议病人去做穿刺活检，然后去做核磁。但是其实有百分之六七十的病人都在这个PSA灰区的地方4-10纳克每毫升之间。

那如果是为了避免病人误诊，一般会建议去做穿刺活检，那活检对一个前列腺来讲，最早期要插13针上下左右，现在可以最多插到40针，大家可以想象0.5毫米直径的一个针来取组织，那带来的痛苦就不言而喻了，这里边还有可能带来其他的过诊、过疗，也有可能带来转移，那个该怎么办？有没有好的办法，能不能抓刚才的进入循环系统的这些肿瘤处细胞出来，帮助这个诊断真的解决临床的难题。

于是我们经过近十年的努力，跟咱们北京大学的第三医院北医三院来合作，我们把这个临床的诊断率从58%提高到了91.7%。全球的平均统计，PSA的准确率在25%，咱们北医三院医生的水平很高了，结合核磁能到58%，那这就已经很了不得。我们再结合CTC检查能到91.7%，同年2021年也获得了北医三院临床研究的三大突破之一。

那这对于我们一个做材料的团队来讲，做化学的团队来讲已经很荣幸了，也坚定了我们走向临床，为临床解决问题这条路子。同年，北京的十家医院也都到了理化所，跟我们团队共同启动了临床诊断研究的多中心的项目。

其实这个临床指南,是面对全国来公开的，就是每个医院都可以参考这个指南来做，那么我们这个技术现在正在做市场化的推广，那我的合作单位有很多了，像北医三院、肿瘤医院、北大医院、301都有我们的合作的，在上海也有，在广州的中山大学附属医院，海南省的海口大健康集团都是我们的合作者。

那在2022年有疫情的情况下，我们仍然完成了近200例病例，那临床的前列腺癌早期诊断率在93%到95%，这真的为男性带来了福音，也因此被写入了《中国临床肿瘤学会常见恶性肿瘤诊疗指南》和《中国泌尿外科和男性疾病诊断治疗指南》，也在北京市和青岛市政府的支持下，我们把两台设备做出来，一个是癌细胞的捕获仪器，一个是成像的分析仪器以及试剂盒。

还有很多其他的癌症，像食管、肝、肺、宫颈、胃、肠道等等，这些也都有相应的临床的难点，可能这些新的标志物的介入也会为大家解决临床的问题，提供新的方案和思路。那实际上在2023年，我们已经对五种上皮类癌症，像是我说的肝癌、膀胱癌等等已经做了，它的捕获效率都在90%以上。

那这里可能进一步的结合分子水平或者是核酸水平的检查，对临床的诊断，把它的时间再提前，并且如果是术后也可能帮助病人，帮助医生来指导用药，帮助病人减少复查必须用核磁或者是CT这种放射性比较大的手段来做检查，这对病人就太重要了。

有一些其他的癌症种类也在进一步的实验当中，这里其实有两个办法，一个刚才我说的像牙刷一样，其实更像是咱们很讨厌苍蝇，一般家里会现在可能很少了，在十几年前家里都会放那个捕蝇纸，这些芯片上修饰的蛋白或者抗体或者识别分子，它就相当于捕蝇纸。

实际上是癌细胞被诱惑过来主动地抓杀，因为我们做的材料毕竟是一个死的材料，实际上是这样一个过程。但是我们也把美国人做的光滑的磁珠，我们把它变成了像刺猬一样的磁珠，这个磁珠就可以来主动地抓取了，我可以给它加磁场让它去碰那个癌细胞，那正好这样就可以碰在一起，基本上这两种方式来做。

那么对于搞科学研究的我们来讲，一般认识一个自然的现象，做的新材料发展些技术用下来之后，我们还要进一步的做理解，到底对我们的知识，对我们的后人有没有什么启发？这里我们就对这种复杂的细胞界面提出了新的认识。

学过化学的人都会知道，一般当两个分子相互作用都会有一个能量的变化，细胞接触从单个点可以变成多个点，于是把这个理论的公式就往前推进了一步，其实刚才我们已经知道了，细胞不是两个曲面的结合，它是多个点的结合。

于是我们想，我们中国科学家也可以把自己的认识来加到基本的理论上来，我们把结构的认识加进来，于是我们进一步地将这个认识提高到了理论的层次。那么回国这十二年的时间里，我们的团队从临床的需求认识到需要做这个事，然后提出我们自己对科学的认知的新概念。

就是分子识别和结构匹配二者的协同双重识别，一直到发展材料，发展的试剂盒，到能够帮助医生来做出判断的临床的诊断指南，我抽了血，抽了病人血之后，芯片上有一到两种蛋白抗体，来识别癌细胞表面的抗体。

然后我再会引入第三种或第四种抗体，用光学的办法把这个癌细胞点亮，让医生或者是检测的人员在显微镜下可以看到它，癌细胞在那里，亮的那个就是癌细胞，基本上是这样来做的。

再神奇一点可能就是，如果我做一个像血液透析一样的装置，那给病人挂上就可以，理想的话，就可以把病人身上的负责转移的这些癌细胞，给它抓出来，定期地清理，那这个装置如果将来我们做成了，就为癌症治疗的手段又提供了一个新的方案。

我觉得有这样一个机会，让我在这里向大家来讲述我们的故事。也希望如果有机会听到的更多的中小学生或者是大学生、研究生加入到，为人类健康的设计进步发展的这条路上来，做交叉学科的研究，向临床的难题要问题，用仿生科学的理念来发展新的技术来产生新的知识，做我们中国人自己该做的事情，做我们中华文化的传承者，用中华文化的哲学思想来指导我们现代科学技术的进步和发展，感谢大家，感谢CC讲坛。