来源：医学教育网
自1940年第一个抗生素青霉素问世以来，抗生素药物的临床应用开创了感染性疾病治疗的新纪元，挽救了无数人的生命，同时也产生了两种后果，即病原菌的变化及细菌耐药性的变迁，使原来有效的药物失效，迫使人们寻找新的药物。因此，抗生素药物始终是近代药物研究与开发最活跃的领域。回顾近30年历程，抗生素的研发速度越来越慢，远远落后于20世纪80年代的顶峰时期，“后抗生素时代”已为时不远！如不节制滥用，人类将回归20世纪中叶前应用重金属、染料和植物药对付感染的“前抗生素时期”，无疑是一场历史悲剧。现从临床角度，就近年来发展较快以及我们常用的几类抗生素做一介绍，并复习抗生素耐药问题，为临床合理用药提供参考。
主要讲5个问题：
1.抗生素耐药问题； 2.β-内酰胺类抗生素的进展； 3.大环内酯类抗生素的意义； 4.喹诺酮类药物的评价； 5.抗生素合理投药间隔的新观点。
1、抗生素耐药问题
近年来临床发现耐药细菌的变迁有以下主要表现：① 耐甲氧西林的金葡菌（MRSA）感染率增高；② 耐青霉素肺炎球菌在世界范围内，包括许多国家和地区传播；③ 出现耐万古霉素肠球菌感染；④ 产生超广谱β-内酰胺酶耐药细菌变异；⑤ 曽经一度销声匿迹的结核分支杆菌，近年来在获得耐药能力后又开始卷土从来。
耐药菌感染对儿童和老年人、慢性病患者、免疫功能低下病人如先天不足婴儿、烧伤病人、接受化疗病人、器官移植病人的生命危害更大。
造成细菌耐药的原因是复杂的。其外在原因主要应归结于抗生素的不当使用和滥用，以及一些病人没有坚持治疗完整个疗程，导致细菌没有全部被杀死，从而产生耐药。其内在原因主要是由于不同细菌间通过质粒转移耐药基因以及一些抗生素本身就能诱导这些耐药基因的转移等。耐药性对人类健康造成严重危害，因此对耐药性机制的研究引人注目，对耐药性机理的研究为开发新药有重要意义。
抗生素是通过抑制细菌细胞壁，DNA或叶酸合成等干扰特定微生物的增殖，而细菌通过以下机制保护自己：① 产生降解抗生素的酶；② 改变抗生素的作用靶位；③ 获得分子泵，将抗生素泵出；④ 降低细胞壁通透性等。
2、β-内酰胺类抗生素的进展
⑴、青霉素类
青霉素是20世纪40年代首先应用于临床的抗生素，至今仍认为是首选药物。作用机理是抑制转肽酶活性，阻碍粘肽的合成，造成细菌细胞壁的缺损，失去渗透屏障作用，G(+)细菌细胞内外压力差20～30个大气压，细胞壁粘肽含量50%以上，易受青霉素影响。而G(-)细菌内外仅为5～10个大气压，细菌细胞壁为磷脂（粘肽1～10%），故不受影响。人体细胞是细胞膜无细胞壁，细菌是植物有细胞壁，故青霉素对细菌有作用，而对人细胞无毒性，用量可以相对较大（有报道最大可用到1.5亿单位，目前很少）。其水溶液不稳定2h效价下降20%，4h下降40%，24h则无效。且易因降解产物而致过敏，约3/10万，主要是过敏性休克。青霉素是繁殖期杀菌剂，用药1次后，约3～6h细菌才能复苏，故一天2次给药合理。与抑菌剂合用降低效价，与杀菌剂合用增效。
目前临床常用的还有氨苄青霉素和阿莫西林，可以口服，不做皮试，原因： ① 分子结构改变苄基氨基、羟基，电子密度分布和基团的空间效应产生独特影响；② 肌注或静脉用药时β-内酰胺基直接与血液，而口服则通过胃肠道屏障许多“膜”效应才能进入血液。
氨苄青霉素和阿莫西林等与β-内酰胺酶抑制剂克拉维酸、舒巴坦制成复合制剂扩大了治疗范围。
还有哌拉西林具有抗绿脓杆菌作用。
⑵、头孢霉素
头孢霉素也是属于β-内酰胺类抗生素，在低毒性高疗效等方面与青霉素族相似，有广谱和抗青霉素酶的双重特点，并部分的解决了过敏问题，与青霉素交叉过敏现象约10%。该类药物自20世纪60年代问世以来，至今已发展到第5代产品，是当今发展最快，临床应用最广的抗生素。也是最受重视的抗生素。目前可分5代，但各代之间尚难截然分开。
第1代头孢霉素 对G（+）菌有良好的抗菌作用，对G（-）作用差，主要代表药物是先锋IV （头孢氨苄）、先锋V （头孢唑啉）、先锋VI （头孢拉啶）等，是临床上G（+）菌感染，轻、中度呼吸道感染、皮肤感染的常用药物，特别是口服制剂，价廉易服，已成为对青霉素过敏患者抗感染的替代药物。
第2代头孢霉素 除对G(+)菌有明显抗菌作用外，对G(-)菌亦有一定抗菌作用，但较第3代头孢霉素作用差。主要代表药物头孢呋辛（西力欣）、头孢克洛（希克劳、新达罗）等。其中头孢克洛为口服制剂，吸收率高，抗菌谱与头孢氨苄相似，但增加了对流感嗜血杆菌等有较强的抗菌作用。因此，常用于呼吸道感染、中耳炎和泌尿道感染等治疗，尤其是儿童，草莓香味，口感好，易接受。也有人将它列为第1代头孢霉素。
第3代头孢霉素 对G(-)菌有较强抗菌活性，对G(+)菌作用不如第1、2代头孢霉素。对β-酰胺酶稳定，易渗入炎症脑脊液中，对肾脏基本没有毒性等为本代头孢霉素的特点。主要有头孢噻肟（凯福隆、头孢噻肟钠），头孢哌酮（先锋必），头孢曲松（菌必治、罗氏芬），头孢他定（复达欣）等。复达欣是常用的第3代头孢霉素的优良品种，其特点为： ① 对G(-)菌包括第1、2代头孢霉素敏感或耐药的大肠杆菌、肺炎杆菌、变形杆菌等，有良好的抗菌活性，对绿脓杆菌有强大的抗菌作用是本品的突出优点；② 对耐青霉素酶的金葡菌和其他G(+)菌活性不及第1、2代头孢霉素，但仍属于有效范围；③ 组织分布广，并可渗入炎症脑脊液中，达有效水平； ④ 无四氮唑侧链，使用后不致发生出血并发症； ⑤ 对肾脏基本无毒性，对β-酰胺酶相当稳定。
头孢噻肟和头孢曲松除对绿脓杆菌作用较差外，对其他细菌的活性与复达欣相似，头孢曲松血半衰期长，每日1～2次给药即可。头孢哌酮对绿脓杆菌作用强，为常用药。由于该类头孢霉素的广谱抗G(-)菌和低肾毒性，使其成为肾功不全患者的良好药物。此外，值得注意的是这类药物并不保证对绿脓杆菌都有效，并较庆大霉素价格贵的多。总之，这类药物已大量用于肾功不全患者ICU病人，G(-)菌脑膜炎等严重感染。然而，广泛使用头孢霉素势必导致耐药菌株的增多，目前大多数病原菌对青霉素G普遍耐药，就是一个很好的例证。因此，许多微生物学家反对将该类药物作为首选药物，除严重感染外，临床医生应根据药敏结果，证实其他药物无效时，才予以头孢霉素治疗。只有这样才能有效保护这类药物，避免耐药及延长使用年限，并且防止菌群失调。
头孢布烯（先力腾）是第3代头孢霉素口服制剂。往往作为序贯治疗用药。
第4代头孢霉素 虽然第3代头孢霉素仍是临床医生目前应用的主要药物，但是其抗菌谱的扩展仍不能跟上致病菌变化的步伐。近年来，G(+)及G(-)菌的感染仍为院内感染的主要病原菌。并有超广谱β-内酰胺酶耐药菌感染的爆发，现有的第3代头孢霉素，无一品种能解决以上问题。而头孢吡肟（马斯平）与第3代头孢霉素相比，具有较强的抗G(+)菌活性，同时具有较强的抗G(-)菌活性，包括一些对第3代头孢霉素耐药的菌株。由于其全面的抗菌谱和增强的抗菌作用，使许多学者将其归于第4代头孢霉素。主要特点（抗菌活性）是 ①比第3代头孢霉素更快穿过G(-)菌细胞膜（快几倍～十几倍）； ② 比第3代头孢霉素具有更低的β-内酰胺酶的亲和力（弱诱导剂）； ③对主要青霉素结合蛋白有高度亲和力（活性增强）。
第5代头孢霉素 头孢吡普 对包括耐甲氧西林金葡菌在内的G(+)菌和G(-)菌均有强大的抗菌活性，该药与青霉素结合蛋白具有极强的结合力。
如何正确的使用头孢霉素？① 注射用各代头孢霉素宜用于中、重度感染，其临床适应症为G(+)菌（耐青霉素金葡菌）、G(-)菌（绿脓杆菌仅第3代头孢霉素部分药有效）所致的下呼吸道感染、败血症、心内膜炎、脑膜炎、外科手术等。 ② 头孢霉素多可静脉注射，处理重症感染可1日3～4次（q6-8h）快速静脉滴注（100ml液体30min内滴完）或缓慢静脉注射为宜，且量大为好。 ③ 处理各种感染，头孢霉素常是选用药或联合用药之一，一般不首选。对已相当肯定的G(+)菌或耐青霉素酶的金葡菌，宜用第1代或第2代头孢霉素，而不宜用第3代头孢霉素。④ 对原因不明的严重感染，可与青霉素类或氨基甙类或甲硝唑类药联合用药，可有协同作用。⑤ 头孢哌酮因为有四氮唑结构，应用后偶尔并发出血，应加用2～3次Vit-K1，出血亦可由于头孢霉素血浓度过高所影响。 ⑥ 第1代头孢拉定，对肾脏有有一定毒性与氨基甙类或强利尿剂合用应密切观察肾功能。 ⑦ 一个医院一般只保留1、2种各代头孢霉素，过多反使医生不易掌握。
⑶、非典型β-内酰胺类
① β-内酰胺酶抑制剂：是指能抑制β-内酰胺酶活性，使β-内酰胺免遭或减少水解的物质，与β-内酰胺抗生素合并使用，可抑制耐药菌，扩展抗菌谱与增强抗菌活性。有棒酸（克拉维酸）、舒巴坦等。临床常用药物，阿莫西林+克拉维酸=安奇；头孢哌酮+舒巴坦=金抗宁；近年来推出的他唑巴坦为强于舒巴坦的新品种。他唑巴坦与哌拉西林1：8相结合成他唑西林，其抗菌活性优于泰能。
② 碳青霉素烯类：亚胺培南，伊米配能/西司他丁=泰能，是此类药的优秀品种。即需氧/厌氧，G(+)/G(-)菌几乎都有效。它唯一的缺点是对霉菌和某些绿脓杆菌，粪肠球菌无效。伊米配能是β-内酰胺类抗生素，抑制细菌细胞壁的合成，西司他丁是肾脱氢肽酶抑制剂，可阻止伊米配能从肾脏排出。在免疫功能低下时也很有效，但不要乱用，不超过1周，价格昂贵。还有美洛培南（美平）等。
3、大环内酯类抗生素的意义
大环内酯类药，是抑制细菌蛋白质合成的快效抑菌剂，主要对G(+)菌有强大的抗菌作用，细胞及组织穿透力强，组织内浓度高于血药浓度，细胞内浓度高于细胞外，因此可应用于支原体、衣原体、军团菌等在细胞内繁殖的病原体。与红霉素相比，新大环内酯类抗生素的抗菌谱没有明显扩大，但药代动力学改变和副作用减少是其明显进步。阿奇霉素半衰期长达68h，每天1次，连用3～5天，有效浓度可持续7～10天。病人顺应性好。阿奇霉素是社区获得性肺炎首先药物。近年来令人瞩目的是，大环内酯类抗生素还有一些抗感染以外的作用。如对支气管哮喘有治疗作用；胃肠蠕动增强作用；银屑病治疗有效等。
4、喹诺酮类的评价
人工合成抗菌药中的喹诺酮类，目前发展快，口服吸收，生物利用度高，虽然该类药物使用年限短，但极易产生耐药性。抗菌机理：抑制细菌所必需的DNA旋转酶活性，从而阻断细菌DNA复制，而产生快速杀菌作用。对G(+)、G(-)菌具有非常强的杀菌作用，穿透力强，副作用少，较少有过敏反应。但小儿、妊娠妇女慎用，因有报道对骨骼发育有影响。
目前新的分类已有4代问世：新分类将原来的第1、2代合成为第1代；将早期开发的氟喹酮类药物总称为2代；在第2代基础上增加了抗G(+)球菌活性的药物为第3代；在第3代基础上增加了抗厌氧菌活性的药物为第4代。第3、4代具有抗G(+)球菌、厌氧菌、及支原体、结核杆菌、军团菌活性，对肺炎链球菌有较好抗菌活性，因此，可作为社区获得性肺炎的第一线治疗药物。
目前常用的药物有诺氟沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星、环丙沙星、莫西沙星等。
5、抗生素合理投药间隔的新观点
抗生素根据药动学不同可分为时间依赖性和浓度依赖性两大类。
β-内酰胺类抗生素是时间依赖性代表药物。
时间依赖性，即当抗生素的血药浓度或组织浓度在致病菌的MIC以上时才有抗菌效应，低于MIC时，则细菌可再生长。当血药浓度一旦超过致病菌MIC4～5倍时，其杀菌效应达饱和，继续增加血药浓度其杀菌效应也不再有多大的增加。故其投药原则应缩短间隔时间，使24h内血药浓度高于致病菌MIC的时间至少在14h以上，这种药物，连续24h静脉滴注较间断给药好。即给药间隔时间缩短，而不必将每次剂量加大。
氨基甙类与喹诺酮类属于浓度依赖性药物。
浓度依赖性药物，杀菌效果取决于最高血药浓度，其投药原则是延长时间间隔，增加每次剂量。
氨基甙类药物且有抗生素后效应，抗生素后效应，是指抗菌药物全部清除后细菌恢复生长的延迟时间。实验证明，当最高血药浓度在MIC 8～10倍时达最大杀菌效应，为提高疗效1日量可1次静脉滴入，与传统总剂量分2～3次静脉点滴相比，不仅疗效相同且耳肾毒性因肾皮质和内耳淋巴液中药物积聚量较少而有所减轻。
同样属于浓度依赖性药物喹诺酮类，因其毒性与其血药浓度相关，故除半衰期很长的药物外，一般不建议每日应用1次。虽然理论上可以将投药间隔原则做出以上区别，但临床是复杂的，比如典型的青霉素类药物，它属于时间依赖性药物，但在低剂量无效时，如再加大剂量亦可收到良好疗效。其理由可能是在大剂量应用的情况下，其中以小部分剂量被用来消耗β-内酰胺酶，剩余足够剂量来发挥杀菌作用。
结束语 β-内酰胺类抗生素、大环内酯类抗生素、喹诺酮类药物是临床常用抗生素，在临床实际使用中耐药性也不断发生变化，合理使用抗生素才能达到更好疗效。
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