明缅宗藩关系在经历了从洪武年间到宣德年间的蜜月期，正统年间到嘉靖十年的动荡期，从嘉靖十年以后开始逐步走入了衰落期。
嘉靖十年后，东吁王朝在缅甸中部兴起，相继消灭了白古、阿瓦等割据政权，结束了长期以来的分裂局面，缅甸得以重新统一。
东吁王朝是一个军事封建色彩比较浓厚的王朝，在统一缅甸的过程中，不可避免地走上了对外扩张的道路。
由于东吁王朝企图控制云南的“三宣”地区，所以不断侵扰我国云南边境地区，最终导致了中缅两国在万历年间发生战争。
这场边境冲突持续了将近半个世纪，使得本就已经摩擦不断的明缅宗藩关系更是雪上加霜，加之明朝后期西南边疆地区的土司制度遭到严重的破坏，从而使明缅宗藩关系走向了衰落。
明朝嘉靖十年以后，明缅宗藩关系开始出现了衰落的趋势。之所以出现这样的局面，一个重要的原因就是缅甸国内的局势发生了巨大的改变。
缅甸东吁王朝开始崛起，在两代国王莽瑞体和莽应龙的不懈努力下，消灭了阿瓦、白古等各地割据政权，统一了缅甸。
在统一缅甸的过程中，东吁王朝将侵略触角趁机伸到了我国云南边境地区，与明朝政府发生了正面冲突，导致两国之间在边境地区爆发了战争，这场战争直接导致了明缅宗藩关系的衰落。
在缅甸分裂割据时期，各地割据政权相互混战，比较突出的就是阿瓦和白古两个割据政权之间进行了长达四十年的内战。
由于战乱，大量的缅人逃往锡唐河流域，在那里建立了东吁王国，并逐步壮大了力量。公元1531年，莽瑞体成为了东吁王国的国王。他是一位“不但能忍受艰苦，而且非常英勇的年青国王”。
他即位以后，大力发展经济，整顿军队，开始了统一缅甸的战争。公元1539年，他率军征服了白古。
1541年又相继攻占了马都八和毛淡棉，统一了下缅甸。1542年，莽瑞体又攻占了卑谬。
1550年，莽瑞体被暗杀，莽应龙继位，继续统一缅甸的战争。公元1555年，莽应龙占领阿瓦，1556-1559年又征服了掸邦各地与曼尼坡，结束了自缅甸蒲甘王朝末年以来的阿瓦、东吁、白古三足鼎立的分裂局面，缅甸实现了历史上的第二次大统一。
在统一缅甸的过程中，新兴的东吁王朝走上了对外扩张的道路。公元1548年，东吁王朝发动了对暹罗的战争。
缅军围攻了暹罗的都城阿瑜陀耶城达一个月之久。由于暹罗人在此之前已经加强了阿瑜陀耶城的城防，并且雇佣了配备火枪的葡萄牙人参战，因此缅军很难攻陷阿瑜陀耶城，不得不撤军回返。
公元1556年，侵占了八百（清迈），连老挝的琅勃拉邦也一度成为东吁王朝的附庸和藩属。公元1564-1569年，东吁王朝又多次发动对暹罗的战争，两次攻陷阿瑜陀耶城。
东吁王朝不仅要控制缅甸北部孟养、孟拱、杰沙、八莫和戛里等邦以及掸邦北部孟密、锡箔、宋砌等土司地，而且还企图控制云南的“三宣”地区，侵扰云南边境。
从隆庆年间起，东吁王朝开始侵扰我国云南德宏和西双版纳地区，使得滇缅边境地区的局势开始紧张起来。
隆庆元年（公元1567年），明朝指挥使陈应绣和千户潘应爵奉命前往孟密买象。孟密土官思哲把他们扣留起来，交给东吁王朝。缅王莽应龙将陈应绣和潘应爵二人“以茨棘锢之”。
接着，莽应龙又发兵攻打云南车里，在取得胜利后将二人释放回了中国①。隆庆二年（公元1568年），木邦土官罕拔向明朝政府请求承袭宣慰使，明朝没有同意，罕拔一怒之下投靠了缅甸。
缅王莽应龙为了拉拢罕拔，赏赐了他海盐五千簦。云南潞江安抚使线贵贪财好利，一看罕拔投缅获得了好处，也跟着投靠了缅甸东吁王朝，“日津津泄中国之虚实，较以吞邻内侵”。作为奖赏，莽应龙将两岗地给了线贵。
隆庆六年（公元1572年），陇川宣抚司书记岳凤杀害了陇川土司多士宁，叛国投缅。同年，云南干崖宣抚刀怕举去世，罕拔趁机唆使缅王莽应龙协助进攻干崖。莽应龙权衡再三，决定派一万缅军协助罕拔进攻干崖，同时自己率兵进攻孟养。
后来，罕拔的军队攻下了干崖，而莽应龙的缅军进攻孟养受阻。在东吁王朝强大的军事压力之下，蛮莫的土官思哲也投降了缅甸东吁王朝。至此，木邦、蛮莫都处在了缅甸的控制之下，明缅双方关系开始恶化，缅甸不再遣使朝贡，明缅宗藩关系开始衰落。
万历元年（公元1573年），缅军再次进犯陇川，多士宁之妻罕氏不敌，携子女逃往永昌，永昌地方官拒绝收留他们，罕氏他们被迫返回陇川，最后俱被岳凤所害，岳凤自立为陇川宣抚使。
万历三年（公元1575年），罕拔与东吁王朝勾结，再次进攻干崖。刀怕举之弟刀怕文不敌，逃往永昌。罕拔攻陷干崖后，将干崖交给自己的妹妹，刀怕举之妻罕氏管理，“令罕氏守干崖以防中国”。
万历四年（公元1576年），孟养再次遭受缅军的侵略，情况危急。此时负责治理孟养的土司思个一面向明朝政府求援，一面积极备战以抵御缅军的进攻。接到思个的求援消息后，金腾屯田副使罗汝芳立刻发兵前往救援。
与此同时，思个派兵深入缅军后方，断其粮草；同时利用险要地势，引诱缅军孤军深入，趁机围而歼之。只可惜由于当时的云南巡抚王凝对于缅军入侵采取消极的态度，害怕“兵兴祸速”，不准罗汝芳出兵救援，错失了歼灭缅军的绝佳机会，“一时士民以为大失机会”。
万历五年（公元1577年），由于云南边境地区的情况日益恶化，朝廷派陈文遂担任云南巡抚。陈文遂上任后提出了“檄诸夷，抚三宣，设将领，筑城垣”等一系列解决中缅边境问题的方法。
但是陈文遂的建议并没有引起明朝统治者的重视，明朝统治者对于东吁王朝的侵略扩张没有及时采取相应的防御措施。
万历六年（公元1578年），明朝政府为了缓和与缅甸东吁王朝的紧张关系，稳定中缅边境形势，维系来之不易的明缅宗藩关系，主动遣使把孟养俘获的缅兵送回缅甸。结果是“使回，缅不称谢”。
缅甸方面的态度表明，中缅关系已经不大可能再回到过去那个亲密友好的状态，明缅宗藩关系的衰落已成事实。万历七年（公元1579年），永昌千户辛凤奉命前往孟密买象，被孟密土官思浑扣留之后送交缅王莽应龙。
莽应龙一方面命使者将辛凤遣送回云南，另一方面则发兵再次进攻孟养，孟养土司思个在内外无援的情况下，奋力抵抗，最终兵败被杀，缅甸趁机“尽并孟养地”。
在缅甸的不断侵扰下，孟养、孟密、木邦等许多领土都被其吞并了。万历八年（公元1580年），云南巡抚饶仁侃为避免中缅边境事态进一步恶化，派“舌人”李阿乌到缅甸招抚缅王莽应龙。
李阿乌在白古见到了莽应龙，“道皇帝威德，不侵缅地”。莽应龙听后不置可否。李阿乌又提到“岳、罕假缅王扰汉地”，莽应龙则推脱说自己不知道这些事。由于缅甸方面毫无诚意，李阿乌此行毫无结果。
同年，莽应龙在白古召见腾越州卫职官。明朝政府担心莽应龙有什么阴谋，派使者携带礼物入缅侦探。
使者到达白古后，将礼物呈献给莽应龙。莽应龙回赠了毡缎、锦布等物，并修书一封给明朝政府。在明朝官员看来，莽应龙送来的竹叶书充满了狂悖之语，完全没有藩属国对宗主国应有的态度，“无款贡意。且求贡之文甫至，而易置宣抚，窥腾永之文继至。一时二事，互相矛盾”。
明万历九年（公元1581年），莽应龙去世，其子莽应里继位。莽应里继位之后，“不见汉使，不受汉赏”，中缅关系进一步恶化，战争一触即发。
万历十年（公元1582年），缅军再次来犯。他们在攻占了干崖后，又将侵略触角伸向了姚关。来年正月，缅军又在边境地区挑起战端。他们在将施甸洗劫一空后放火焚毁，顺宁、盏达也相继遭到了他们的侵害，缅军所到之处“杀掠无算”，给当地社会带来了很大的破坏。
万历皇帝得知缅军入侵的消息，十分震怒，任命湖广参将邓子龙为永昌参将，南京坐营中军刘綎为腾越游击，带兵迎击入侵的缅甸军队，明缅战争正式爆发。此时，云南边境的情况已十分危急。
缅军准备从东西两路进犯姚光。邓子龙、刘綎急忙率军赶赴前线拒敌。邓子龙先在攀枝花地大破缅军，斩杀了为缅军当向导的湾甸土官景宗真，擒获了耿马土官罕虔父子，攻克湾甸、耿马等处。刘綎率部出陇川，攻蛮暮、孟密，一直打到阿瓦城下，擒获了岳凤父子。
木邦、孟养、孟密、蛮莫的土官纷纷归顺明军，阿瓦守将莽灼也被迫向刘綎投降。经过此战，明军陆续收复了被缅军侵夺的全部领土，重新控制了滇缅边境一带的土司。
然而好景不长，从公元1585年至1599年，缅军仍然不断侵扰我国云南边境。
万历十四年（公元1586年），缅军占领孟养的密堵、送速二城，孟养土官思威向明朝政府求援，明朝政府派遣游击刘天俸、把总寇崇德，会同孟养土兵，打败了入侵的缅军，收复了密堵、送速二城。
万历十八年（公元1590年），缅军又对孟养发动进攻，被明军击退。同年六月，莽应里派使者携带贝叶缅文到云南“求通”，云南巡抚将他们送回缅甸。万历二十年（公元1592年），缅军再次进犯蛮莫，邓子龙在等练山“发兵击之”，与缅军大战于控哈，斩首百余级。
缅军被迫撤退到屯沙洲，明军因为缺乏船只不能进，双方相持数月，最后以缅军退回国内而告终。万历二十一年（公元1593年），缅军又对蛮莫发动进攻，并分道内犯云南。
云南巡抚陈用宾派参将王一麟、都指挥钱中选、守备张光胤等领兵抵御，击退了缅军的进犯。万历二十三年（公元1595年），缅军再次入侵蛮莫，又被明军击退。
从万历二十四年到二十六年（公元1596-1598年），缅甸东吁王朝没有再侵扰云南边境，中缅边境一度趋于平静。这主要是因为缅甸国内发生动荡，莽应里的统治陷入危机。
莽应里统治时期，由于连年对外进行战争，缅甸人民早已疲惫不堪，怨声载道，许多青年为了逃避征兵，纷纷到寺院出家。于是莽应里以寺院里的僧侣不“纯洁”，需要“净化”为借口，勒令许多僧侣还俗。
他的这种强硬手段直接触动了寺院集团的利益，激起了寺院集团的强烈不满，他们公开反对莽应里的统治。
同时，莽应里与东吁、卑谬、良渊、景迈等地诸侯的关系也十分紧张，有些诸侯本来就是前任国王莽应龙的儿子和兄弟，这些诸侯纷纷宣布独立，脱离莽应里的统治。在这种情形下，莽应里忙于镇压国内各种反对势力，根本无暇顾及侵略中国云南边境。
公元1600年，莽应里受到东吁国王和阿拉干国王的联合进攻，首都白古被攻陷，莽应里本人也被俘虏了。
莽应里的统治结束以后，缅甸再一次回到了分裂状态，产生了许多地方割据政权。由于国家的四分五裂，国力又日益衰落了。
为了重振东吁王朝，莽应龙之子良渊王开始了重新统一缅甸的战争。他以阿瓦为基地，花了五年的时间，重新统一了上缅甸。
公元1605年，良渊王病死，其子阿那毕隆继承他父亲的遗志，继续进行着统一缅甸的战争。公元1606年（明万历三十四年），缅军三十万进攻木邦，木邦向明朝求援，但此时明王朝正忙于对付东北的后金，已无暇顾及西南边疆，最终木邦失陷。
随后缅军南下，去征服缅甸南部的卑谬、东吁、白古，历时半个世纪的中缅冲突逐渐平息。
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