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本期专家
侯小明 教授
兰州大学第一医院肿瘤科 主任医师
免疫治疗是通过药物增强或者重新激活肺癌患者的“免疫军队”，再通过免疫军队去“击杀”癌细胞，这样做的好处是，一方面，通过“实战经验”强化免疫军队提高识别癌细胞的能力；另一方面如果癌细胞卷土重来（复发）“开战”以后，免疫军队也可以快速响应并进行“反攻”。
得益于免疫治疗独具一格的“抗癌原理”，近些年来，免疫治疗在肺癌领域从后线治疗到一线治疗，从单药到各种联合治疗中都取得了很多“佳绩”。为了帮助大家更好地“击败”癌细胞，我们非常荣幸地邀请到了来自兰州大学第一医院肿瘤科的侯小明教授为大家讲解肺癌免疫治疗的几大注意要点。
01
临床上哪些肺癌患者可以使用免疫治疗？
侯小明教授解答
在免疫治疗之前，2001年开始我们进入了靶向治疗时代，直至2018年，免疫检查点抑制剂在我们国家上市，众多国企在这方面进行了大量的研究，近几年在肺癌领域应用广泛且有不少新药上市，改变了肺癌患者的治疗格局。如今免疫治疗基本上已经覆盖了肺癌所有患者人群。
在靶向治疗中，患者需要做基因检测，确定有EGFR、ALK、ROS1等等基因突变，检测出阳性结果，才能做靶向治疗。那么免疫治疗就弥补了驱动基因阴性患者的治疗需求。之前，驱动基因阴性的肺癌患者只能用传统放化疗，有了免疫治疗之后，才带来了新的治疗希望。
从小细胞肺癌到非小细胞肺癌，从晚期患者到围手术期患者，都可以使用免疫治疗。对于非小细胞肺癌患者来说，使用免疫治疗之前，首先要检测PD-L1表达，对于高表达（PD-L1＞50%）人群，可以采用免疫单药治疗；对于PD-L1≤50%的人群，或PD-L1阴性的患者人群，我们会采用化疗联合免疫治疗，或者抗血管治疗联合免疫治疗。
至于局部晚期的患者，也有研究证明免疫治疗的有效性。比如Ⅲ期患者之前是使用标准治疗，即同步放化疗。现在在同步放化疗结束后，用免疫治疗进行长期的维持治疗，也延长了患者的生存期。对于术后患者，近年也有药品获批相关适应症，在术后辅助治疗时也可以使用免疫治疗。
小细胞肺癌患者目前可使用免疫治疗联合标准化疗的方案。所以说，免疫治疗基本上覆盖了肺癌患者治疗的全程。另外，接受靶向治疗的患者，在进展后，如果没有新的驱动基因突变，也可以采用免疫治疗联合化疗，或者免疫治疗联合抗血管治疗，作为后续的治疗。
02
免疫治疗跟放化疗、靶向治疗等治疗方式有什么不同？
PD-1抑制剂和PD-L1抑制剂有什么区别？
侯小明教授解答
如果把人体比作一个花园，肿瘤细胞就是花园里的杂草。放化疗相当于是对杂草进行攻击，但是同时也损伤了正常的花草，也就是损伤了我们正常的细胞，表现为放化疗的毒副反应。
靶向治疗相比放化疗会更精准一些，对周围的花草，即正常组织，损伤比较小。而免疫治疗则是换了一个“除草”思路，他不再去针对杂草，而是去改善花园里的土壤，给土壤施肥，让正常的花草茁壮成长，让杂草慢慢清除掉。这是免疫治疗与放化疗、靶向治疗的区别。
那么PD-1抑制剂与PD-L1抑制剂这两类药物其实十分相似，细分之下还是有一定区别的。PD-1是表达于人体免疫治疗，比如免疫T细胞；PD-L1是表达于肿瘤细胞。
通俗地讲，PD-1抑制剂的设计，是为了阻断T细胞一侧的PD-1，使T细胞清醒过来，也就是说，活化T细胞，恢复它杀伤肿瘤细胞的活性，达到抗肿瘤的目的。
而PD-L1抑制剂，是作用于肿瘤细胞，阻断肿瘤细胞一侧的PD-1和PD-L1的结合，使肿瘤细胞的“伪装”失效，让T细胞可以识别出肿瘤细胞。另外可以使肿瘤细胞自身产生变化，凋亡。
这就是PD-1与PD-L1两者间简单的区别。其次是它们的分子结构也有一些不同。PD-1抑制剂，大多属于IgG4的一个亚类，PD-L1抑制剂大多属于IgG1的亚类。另外它们的不良反应也有一些差距，PD-L1抑制剂相比PD-1抑制剂，从机制上讲，保持了人体免疫系统稳态，它在免疫相关性肺炎的毒副反应上要轻一些。
总之，患者应该根据药物获批的适应症，以及身体状况、基础疾病、药物经济学等多方面综合性判断，在专业医生的建议下，选择用药，这样才可能找到一个最适合自己的免疫药物。
03
目前哪些小细胞肺癌患者可以使用免疫治疗？
侯小明教授解答
目前，小细胞肺癌的免疫治疗主要应用于广泛期的患者，也就是小细胞肺癌的晚期患者。局限期以及术后患者，目前暂时还没有推荐。指南推荐主要是PD-L1抑制剂在小细胞肺癌肺癌的使用。比如说度伐利尤单抗，推荐原因是基于国际上两个大型临床研究，CASPIAN研究和IMpower133研究。这两个研究，均将晚期小细胞肺癌的生存期，从之前的十个月左右，延长到一年以上，这也是近30年来小细胞肺癌的一个重大进展。
其实在免疫治疗出现之前，小细胞肺癌可选择的治疗药品也比较少。另外，患者生存期的延长也比较小。晚期小细胞肺癌患者的生存期，始终没有超过一年。因此基于这种两个研究，PD-L1抑制剂联合化疗，使晚期小细胞肺癌患者的中位生存期超过了一年。基于此，现在各大指南已经将度伐利尤单抗列为一类推荐，是循证医学证据比较高的一个推荐。
2022年，我们也看到国产PD-1抑制剂，斯鲁利单抗在小细胞肺癌领域也取得了不错的结果。
相信不久的将来，小细胞肺癌患者会有更多的选择，为他们带来更多的生存希望。
04
免疫治疗前需要做哪些检查呢？
侯小明教授解答
这里要强调一点，肺癌患者在明确诊断之后，必须要先进行基因检测，先检测后治疗。那么进行免疫治疗前要做哪些检查呢？
首先是检查患者有无治疗禁忌症，进行一些基线的检查，比如：血常规、肝肾功能、血糖、血脂、甲功，心肌酶、传染病等一些筛查；还会有心电图、心脏彩超、肺功能、胸部CT的检查，明确患者有没有基础疾病，对一些特殊的，有基础疾病的患者，要慎重地进行分析和评判。因为免疫治疗有可能发生免疫性心肌炎，如果患者有心脏方面的基础疾病，风险性就会比较高。
另外，如果患者有肺上的基础疾病，比如：间质肺间质纤维化，就是慢性阻塞性肺疾病。由于免疫治疗也有可能引起间质性肺炎，加重症状，所以说有这些基础疾病的患者我们综合考虑，慎重评判。
另一方面就是标志物的检查。我们要通过对PD-L1表达的检查，了解患者从免疫治疗中获益的可能性有多大，分析是采取免疫单药治疗，还是免疫联合治疗，是联合抗血管或者联合化疗方案。这既能对治疗方案有一个判断，也能对后续的治疗效果有一个初步的评判。还有一项检查就是肿瘤基因突变负荷（TMB）检测，理论上，TMB水平越高的人群，越有可能从免疫治疗中获益。
05
PD-L1表达低、阴性能不能用免疫治疗?
侯小明教授解答
免疫治疗前的检查与行靶向治疗前驱动基因检测是不同的。比如，目前临床上用的比较多的检测指标—免疫标志物，大量的临床研究表明，在非小细胞肺癌患者中，PD-L1的表达水平与临床预后呈正相关，PD-L1表达高的患者，获益会更明显，尤其是PD-L1＞50%的患者，他甚至可以选择去掉化疗，单用免疫治疗就可以获得比化疗更好的疗效。
至于TMB，一些相关研究发现，其表达水平与免疫治疗预后也有相关性，但是这方面的检测，需要用到NGS技术，做大范围的基因筛查（大panel套餐），临床普及性较差。且没有一个明确的临界值。因此目前多种研究都在做这方面的探索，但是目前没有一个统一的标准，指南也没有做推荐。
不过，无论是PD-L1表达，还是TMB检测，对于临床的指导并不是100%完全准确，临床上也有部分患者PD-L1高表达但是应用免疫治疗的效果也不太好，低表达、甚至是阴性患者应用免疫治疗也会有效。所以目前针对免疫治疗的这个分子标志物的探索，仍在进行中，也是目前免疫治疗研究的一个热点方面，是我们行业内讨论的热点话题。
综上，即使是PD-L1表达低、阴性的患者，并不是完全失去了免疫治疗的机会，临床上，我们会建议这类患者，采用免疫联合其他治疗的方案，比如联合化疗，联合抗血管生成治疗。针对PD-L1阴性患者，免疫治疗联合化疗，要比免疫单药或标准化疗的疗效要好。
本期内容为大家讲了免疫治疗的原理、可覆盖的肺癌患者人群，以及进行免疫治疗前需要做必哪些要的检查。下一期侯小明教授将为大家讲解：免疫治疗疗效如何？假性进展是怎么回事？遇到不良反应如何处理？等觅友们关心的问题，敬请期待哦。
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专家简介
侯小明 教授
兰州大学第一医院肿瘤科 主任医师
甘肃省抗癌协会恶性实体瘤免疫治疗专业委员主任委员
甘肃省抗癌协会分子靶向治疗专业委员会副主任委员
甘肃省抗癌协会临床化疗专业委员会常务委员
北京肿瘤防治研究会转化医学分会常务委员
中国医药教育协会疑难肿瘤专业委员会委员
中国老年医学会舒缓医学分会委员
甘肃省老年医学会肿瘤专业委员会常务委员
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