谈及抗体偶联药物（ADC）在非小细胞肺癌（NSCLC）领域的应用，HER2、HER3、TROP2、CEACAM5、c-MET等靶点的ADC药物接连“横空出世”，并在NSCLC的后线治疗中进行了不同尝试，可谓是打开了NSCLC靶向治疗的“新大门”。ADC药物也成了近年来的热门研究领域。
你真的了解ADC药物吗？对于肺癌来说，患者该如何从新型药物中获益？今天科普君带着大家一起来聊一聊~
ADC的前世今生
抗体药物偶联物（antibody-drug conjugate，ADC）的概念最初源自100年前Paul Ehrlich提出的“魔术子弹”概念[1]，它的研究可以追溯到1980s，但是直到2000年，首个抗体偶联药物吉妥珠单抗才被FDA批准用于治疗急性粒细胞白血病。可是由于偶联技术、靶向性、有效性等受限，完整的抗体偶联药物在血液不稳定，导致致死性毒性的产生，于2010年撤市。但是随着技术的改进，新型抗体偶联药物维布妥昔单抗于2011年被FDA批准用于治疗霍奇金淋巴瘤和系统性间变性大细胞淋巴瘤。2013年抗体偶联药物再次取得突破，恩美曲妥珠单抗（T-DM1）被FDA批准用于HER2阳性乳腺癌，这是首个针对实体瘤的抗体偶联药物。随着这两个药物的研发成功，ADC药物再次以火热的状态进入人们的研究视野。
揭开抗癌魔弹的神秘面纱
现在的ADC通常由一个完全人源化的单克隆抗体、一个细胞毒药物、一个合适的连接体和肿瘤细胞上特异性表达的抗原组成。该结构主要保持药物的细胞毒性、靶向性和ADC在体循环中的稳定性[2]。
图1 ADC药物结构示意图[3]
抗体药物偶联物ADC是一类通过特定的连接头将靶标特异性的单克隆抗体与高杀伤性的细胞毒性药物偶联起来的靶向生物药剂，以单克隆抗体为载体将小分子细胞毒性药物以靶向方式高效地运输至目标肿瘤细胞中[4]。和传统的完全或部分人源化抗体或抗体片段相比，ADC能在肿瘤组织内释放高活性的细胞毒素，理论上疗效更高更精准，且极大地提高了药效并减少了毒副作用[5]。
已上市药品
截至2021年5月，美国食品和药物管理局（FDA）已经批准了10种ADC。即Adcetris、Kadcyla、Besponsa、Mylotarg，Polivy、Padcev、Enhertu、Trodvy、Blenrep和Zynlonta作为单药或联合用于乳腺癌、尿道癌、骨髓瘤、急性白血病和淋巴瘤的单药或联合治疗。此外，目前有超过80种正在研究的ADC药物在大约150个活跃的临床试验中接受评估。
表1 目前美国、欧盟和中国已获批上市的抗体药物偶联物药物列表
药物名称 | 靶点 | 细胞毒性药物 | 适应证 | 获得批准情况 |
吉妥珠单抗 （gemtuzumab，Mylotarg） | CD33 | 刺孢霉素 | 阳性急性髓细胞性白血病 | 2000年于美国获得批准； 2010年撤销上市； 2017年于美国重新获得批准； 2018年于欧盟获得批准 |
维布妥昔单抗 （brentuximabvedotin，Adcetris） | CD30 | 甲基澳瑞他汀E | 经典型霍奇金淋巴瘤； 系统性间变性大细胞淋巴瘤或CD30阳性外周T细胞淋巴瘤； 原发性CD30阳性皮肤间变性大细胞淋巴瘤或CD30阳性的蕈样肉芽肿 | 2011年于美国获得批准； 2012年于欧盟获得批准； 2020年于中国获得批准 |
恩美曲妥珠单抗 （Ado-trastuzumabemtansine，Kadcyla） | HER-2 | 美坦辛衍生物 | HER-2阳性晚期乳腺癌二线治疗； 抗HER-2新辅助治疗后仍有残存病灶的乳腺癌辅助治疗 | 2013年于美国获得批准； 2020年于中国获得批准 |
奥英妥珠单抗 （inotuzumab ozogamicin，Besponsa） | CD22 | 刺孢霉素 | 成人复发或难治性CD22阳性前体B细胞急性淋巴细胞白血病 | 2017年于美国获得批准 |
Polatuzumabvedotin，Polivy | CD79b | 甲基澳瑞他汀E | 联合苯达莫司汀和利妥昔单抗治疗复发或难治性弥漫大B细胞淋巴瘤 | 2019年于美国获得批准 |
enfortumabvedotin ，Padcev | Nectin-4 | 甲基澳瑞他汀E | 既往接受过含铂化疗和1种PD-1或PD-L1抑制剂的局部晚期或转移性尿路上皮癌 | 2019年于美国获得批准 |
Trastuzumabderuxtecan，Enhertu | HER-2 | Exatecan衍生物 | 无法切除或转移性HER-2阳性乳腺癌，针对转移病灶接受过2种以上抗HER-2治疗 | 2019年于美国获得批准 |
Sacituzumabgovitecan，Trodelvy | TROP-2 | SN-38，伊立替康的活性代谢产物 | 转移性三阴性乳腺癌，既往接受过至少二线治疗 | 2020年于美国获得批准 |
belantamabmafodotin，Blenrep | BCMA | Monomethyl auristatin-F，MMAF | 既往接受过至少4种疗法（包括抗CD38单抗、蛋白酶体抑制剂和免疫调节剂）的复发性或难治性多发性骨髓瘤成人患者 | 2020年于美国获得批准 |
oncastuximabtesirine-lpyl，Zynlontal | CD19 | pyrrolobenzodiazepine，PBD | 已接受过2种或多种系统疗法的复发或难治性（r/r）大B细胞淋巴瘤（LBCL）成人患者 | 2021年于美国获得批准 |
不良反应
由于抗体和细胞毒性药物不同，不同ADC药物的不良反应也不同。需要特别关注的不良反应按照影响器官组织分类为血液学不良反应、输注相关反应、神经毒性、肝毒性、肺毒性、消化系统疾病、心脏毒性、感染、皮肤和皮下组织疾病、肿瘤溶解综合征、代谢性毒性、眼部疾病和中枢毒性等[7]。
在非小细肺癌领域的研究进展
以下我们将大致介绍HER2、TROP2、CEACAM5、c-MET靶点的相关药物。
1、HER2
人表皮生长因子受体2(HER2）是ER BB/HER家族中另一种酪氨酸激酶受体。HER2基因突变与许多恶性肿瘤的恶化程度密切相关，HER2高表达的肿瘤表现出强的转移能力和侵润能力，对化疗的敏感性也较差，且易复发[8]。在包括乳腺癌、胃癌、肺癌等多种恶性肿瘤中，HER2基因突变提示预后不良及生存期短[9-11]。在NSCLC中，HER2基因突变的患者生存期较一般患者短，这可能是由于此类患者对化疗药原发耐药[12]。
T-DM1（Trastuzumab Emtasine）即曲妥珠单抗-美坦新偶联物。一项来自美国纪念斯隆-凯特林癌症中心的Li博士及其同事联合开展的研究[13]，显示了在HER2突变的NSCLC患者中，TDM1具有有效性并且安全可耐受。共有18例HER2扩增或突变的肺腺癌患者接受治疗，客观缓解率ORR)为44%，达到了主要研究终点。在HER2外显子20插入、跨膜和细胞外结构域点突变的患者中可以观察到疾病缓解。不良反应主要为1级或2级，包括输液反应、血小板减少和转氨酶升高，未出现降低剂量或与治疗相关的死亡。
DS-8201(trastuzumabdderuxtecan,T-DXd)是二代ADC药物，2020年美国临床肿瘤学会（ASCO）会议上公布了DS-8201(T-DXd）的II期临床研究的中期结果，共入组42例患者，最终结果为ORR为61.9%，疾病控制率(DCR)为90.5%，中位无进展生存期(PFS)达14.0个月。3度以上不良反应率为52.4%，严重不良反应率为16.7%。尚无治疗相关死亡病例[14]。
2、TROP2
TROP-2 是一种跨膜蛋白，在多种细胞信号转导途径中起作用，与细胞增殖、分化相关。早在1981年，TROP-2就首次在人绒毛膜癌细胞系中被发现并定义。随着探索的不断深入，TROP-2在人体正常组织中表达很低或几乎不表达，而在多种肿瘤中表达明显升高，如乳腺癌、子宫颈癌、尿路上皮癌、肺癌等。TROP-2在多个瘤种过表达并参与肿瘤的发生发展，使其成为了抗肿瘤治疗探索中备受关注的新兴靶点。
DatopotamabdDeruxtecan(Dato-DXd;DS-1062)是TROP-2靶向ADC，对于晚期NSCLC的效果，目前正进行Ⅲ期TROPION-Lung01(NCT04656652)研究，治疗既往接受过免疫治疗和含铂化疗的晚期或转移性NSCLC患者[16]。早在Ⅰ期TROPION-PanTumor01研究中，6mg剂量组的中位PFS时间最长，达到8.2个月。从安全性上来看，间质性肺炎（ILD）的发生例数为14/175（8%），2名患者发生3级ILD，3名患者发生5级ILD。
总结来说，Dato-DXd疗效令人鼓舞，但仍存在一些限制之处，比如治疗相关口炎/粘膜炎症可能会恶化患者的生活质量；间质性肺炎发生率为8%；没有明确的候选生物标志物用于筛选精准获益人群。目前，无驱动基因突变群体的验证性Ⅲ期研究和存在任何驱动基因突变的Ⅱ期临床试验正在进行中。
3、癌胚抗原相关细胞黏附分子5（CEACAM5）
所有CEACAM蛋白都存在于正常成人组织中，CEACAM5位于胃、舌、食管、子宫颈、汗腺和前列腺。在进展期NSCLC、小细胞肺癌（SCLC）、胰腺癌、胆囊癌、膀胱癌、粘液性卵巢癌、子宫内膜癌、结直肠癌和胃癌肿瘤细胞中均可检测到CEA。上皮细胞上CEA的表达可能通过肿瘤细胞或肿瘤-间质细胞之间的CEA–CEA桥直接影响肿瘤的发展。靶向CEACAM5将成为一种抗肿瘤的新方法。
SAR408701是CEACAM靶向ADC，初步疗效和安全性已有报道。在Ⅰ期研究设计扩展阶段主要入选非鳞NSCLC患者，SAR408701在先前接受过多线治疗的、CEACAM5高表达的晚期非鳞状NSCLC患者中表现出有希望的抗肿瘤活性，同时具有良好的耐受性，与传统化疗药物相比，血液毒性更低。目前在非鳞NSCLC一线化疗或免疫治疗失败，CEACAM5≥50%患者中开展III期临床试验（CARMEN）[17]。
CEACAM靶向治疗独特且合理，局限性在于即使在选定人群中疗效也有限（CEACAM5高表达：ORR为20.3%，缓解持续时间为5.6个月），如何确定肿瘤标志物仍是亟待解决的问题。并且从安全性上来看，有出现特异性角膜不良事件（AE）和神经系统疾病的报道。
4、C-MET
MET exon14突变发生率为3% - 4%，可阻止MET受体降解，导致MET活性增加，因此被公认为致癌驱动突变，靶向治疗药物（Capmatinib和Tepotinib）已被确定为标准治疗方案。
Telisotuzumab Vedotin(ABBV-399)是靶向MET-扩增和c-MET过表达肿瘤的ADC药物。在LUNGMAP子研究S1400K中评估了ABBV-399在肺鳞状细胞癌患者中的疗效，23例复治患者中的ORR仅为9%，中位PFS 2.4个月，中位OS 5.6个月，因此停止了在肺鳞癌患者中的进一步研究[18]。
ABBV-399用于既往接受过治疗的c-MET阳性的NSCLC受试者中的Ⅱ期研究中，观察到EGFR野生型非鳞癌患者的ORR达到35%，中位缓解持续时间(mDOR)为6.9个月，其中高表达患者的ORR高达54%。目前ABBV-399与多西他赛对比治疗c-MET表达患者的Ⅲ期临床试验正在进行中。
挑战与展望
新型ADC药物的研发为肺癌患者的治疗提供了一种新的可能性，丰富了临床治疗的选择，尤其在HER-2和c-MET靶点上有望实现突破。
整体而言，尽管ADC越来越火，但要扩大其治疗指数（疗效更好、毒性更小）仍是一个挑战。但是一些新技术的发展，如定点偶联，连接子，载荷，新的生物平台和先进的分析技术等，正在帮助塑造ADC的未来发展，“魔术子弹”将在患者治疗中展现出更大的魔法。
参考文献：
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