代谢性疾病—多器官代谢网络

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代谢性疾病—多器官代谢网络

人体的代谢作为一个复杂而又精密的系统，需要多个器官和组织的高度协调。各个代谢器官相互作用，多种代谢途相互交织，共同构成人体的代谢网络，往往一个器官代谢或某种代谢途径的紊乱也会对其他器官造成影响。

代谢器官

一

消化道

消化道作为人体内能量的入口，对体内的代谢水平起着重要作用，在每餐期间和餐后数小时作用尤为关键[1]。胃肠道对营养具有感知作用，通过视觉、听觉、嗅觉和味觉以及胃通过神经或激素作用控制食欲和选择食物，肠道识别营养成分中的分子结构，分泌各种激素调节代谢过程。当整个系统中出现控制不当会导致营养缺陷或营养过剩，从而导致代谢紊乱[2]。能量摄入过载可能引起肥胖，进而引起机体慢性低度炎症状态[3]、胰岛素抵抗[4]、脂代谢紊乱[5]等，肠道胆固醇代谢以及胆汁酸的代谢均可影响胆固醇代谢，肠道微生物在免疫系统、中枢神经系统和胃肠道系统的成熟和发育中起着重要作用，也负责基本的代谢途径[6]，其代谢产物如吲哚、短链脂肪酸等对免疫系统、血压、血脂、胰岛素抵抗产生影响[7]。肠道微生物群紊乱可能促进病理疾病过程如动脉粥样硬化的形成[8]。

二

肝脏

肝脏是体内主要的代谢器官，能量代谢是肝脏最突出的功能之一，可以接受脂肪组织、胃肠道、大脑分泌的信号因子调节代谢。并通过糖原合成、糖酵解、三羧酸循环和β-氧化甘油三酯调节糖、脂水平[9]。非酒精性脂肪肝（NAFLD）作为最常见的慢性肝病，以胰岛素抵抗、氧化应激以及脂质积累为主要特点。糖脂代谢受损会引起肝脏脂质沉积，而NAFLD会促进代谢紊乱，两者互相影响[10]。并且NAFLD患者体内炎症水平也会升高[11]。荟萃分析结果表明，NAFLD是心血管疾病的独立危险因素[12, 13]。

三

胰腺

胰腺可以产生许多消化酶，分解肠道内营养物质，通过产生胰岛素以及胰高血糖素与其他器官共同调节体内血糖平衡，胰腺的功能障碍会促进糖尿病的发生。

四

肾脏

肾脏维持体液，电解质，渗透压和pH值的稳态，排泄代谢废物并分泌激素和生物活性分子。可以通过直接改变肾小管液体和钠的运输或者内分泌因素来调节体液量和血管阻力[14]，进而影响血压调节，有研究表明肾脏在蛋白质的代谢中也起重要作用[15]，并且通过内分泌作用调节钙、磷代谢平衡。肾脏功能急性损伤会造成多系统受损，液体潴留影响肺和心脏功能，也会损害胃肠道系统，导致肠道屏障功能障碍以及细菌和细菌毒素的易位[16]。慢性肾功能受损时，引起肠道微生物群失调以及肠道屏障损害，加剧全身炎症水平，同时水盐代谢失衡会导致血管内皮功能受损，高尿毒症毒素环境中弹性蛋白酶的增加，蛋白尿与严重的血管炎症和血栓前状态有关[17]。

五

脂肪

白色脂肪细胞参与脂肪储存和动员与脂质代谢途径与控制葡萄糖代谢相关，并控制蛋白质和脂质的分泌，对炎症和胰岛素敏感性具有局部和全身影响[18]。除了在葡萄糖和脂质代谢中的作用外，脂肪细胞还通过释放调节不同过程的内分泌因子（如能量消耗、食欲控制、葡萄糖稳态、胰岛素敏感性、炎症和组织修复）对不同生理水平或代谢应激做出相应的反应，如脂联素对于维持慢性炎症状态下的葡萄糖稳态、胰岛素敏感性和器官功能很重要，瘦素的循环高水平抑制食欲，改善外周胰岛素抵抗，提高体温和调节荷尔蒙轴，与总脂肪组织量相关[19]，脂肪组织功能和分泌在肥胖症中失调，导致脂肪组织从抗炎和抗动脉粥样硬化转变为促炎和促动脉粥样硬化[20]。

六

血管

血管在代谢过程中起着运输代谢物质的作用，并具有分泌功能，在血管稳态中其发挥重要作用。内皮功能障碍出现血管舒张减少、促炎状态转变，与大多数形式的心血管疾病有关，多数代谢功能障碍，脂代谢紊乱、炎症以及胰岛素抵抗或糖尿病会导致血管功能障碍，进而导致高血压、血栓形成、动脉粥样硬化等疾病状态[21]。

代谢功能紊乱

反过来，代谢功能的紊乱如肥胖、胰岛素抵抗等也会对各个代谢器官造成损伤。腹腔内的异位脂肪积累(内脏脂肪)以及心包、肝脏和胰腺与慢性炎症和胰岛素抵抗有关，而慢性炎症和胰岛素抵抗又与心血管风险的多种途径有关。过量肝脂肪的产生可能是高危患者发生NAFLD和ASCVD的早期常见途径。异位脂肪的积累，以及与年龄相关的肌肉损失，可导致高胰岛素血症、致动脉粥样硬化性血脂异常、持续炎症、内皮功能障碍和纤维蛋白溶解障碍。肥胖还可通过胰岛素抵抗、高血压和血脂异常引起心肾综合征。肾功能降低、蛋白尿和肾脏疾病的进展也与肥胖相关。其机制可能与肾小球高滤过有关，而后者与肥胖和高血压有关。高滤过依赖于内脏脂肪产生的炎症性脂肪因子和刺激肾上腺皮质肾小球带产生醛固酮的因子。对肾脏疾病进展的影响也与炎症和氧化应激通路的激活有关。胰岛素抵抗会导致β细胞功能受损，并在2型糖尿病的发展中发挥重要作用。碳水化合物中的葡萄糖以糖原的形式沉积在肌肉和肝脏中，这些器官中的胰岛素抵抗导致高血糖。研究表明，异位脂质积累在胰岛素抵抗的发病机制中，可导致NAFLD、动脉粥样硬化性血脂异常和最终发展成心血管疾病。胰岛素抵抗通过影响胰岛素代谢信号受损，降低生物可利用的一氧化氮，增加氧化应激和炎症，从而导致心肌组织重构和间质纤维化。T2DM和高血压参与了CKD的进展，加速动脉粥样硬化、进行性左室肥厚和心衰的发展。慢性心肾综合征部分与心肌纤维化、左心室肥厚、血管僵硬、慢性钠离子和容量过载、其他常见的神经体液和炎症机制以及氧化应激损伤有关。肥胖导致肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)和交感神经系统的上调，这也有助于高血压和卒中的风险。

目前临床工作中，针对代谢性紊乱的管理模式仍然是通过调脂、降糖、降压等手段进行单独干预。而各个代谢途径并非独立存在，未来需要更多的研究发现代谢共同通路及靶点，以实现多种代谢危险因素共同管理。

参考文献：

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8.Sorboni, S.G., et al., A Comprehensive Review on the Role of the Gut Microbiome in Human Neurological Disorders. Clin Microbiol Rev, 2022. 35(1): p. e0033820.

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13.Guyton, A.C., Blood pressure control--special role of the kidneys and body fluids. Science, 1991. 252(5014): p. 1813-6.

14.Cowley, A.J., Long-term control of arterial blood pressure. Physiol Rev, 1992. 72(1): p. 231-300.

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21.Rajendran, P., et al., The vascular endothelium and human diseases. Int J Biol Sci, 2013. 9(10): p. 1057-69.

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文稿：刘小娟

排版：程爱春

原标题：《代谢性疾病—多器官代谢网络》