乙肝五项病毒标志物即俗称的“二对半”，其检查结果可充分评价人体对HBV感染抵抗力的高低、疫苗接种是否成功、机体是否被HBV感染及其传染性强弱和目前所处疾病状态等，为临床常用的检测项目之一。人体感染HBV后，血清中抗原、抗体的变化有其特定的规律，除最常见的“大三阳”、“小三阳”两个鼎鼎大名者外，在HBV与人体内环境的长期相互作用下，排除试剂、操作及其它干扰因素，还有一些十分重要的不常见模式。其产生根源一方面在于HBV为适应生存环境而自然发生的变异，尤其随着抗病毒药物和乙肝疫苗的广泛应用，使病毒突变的发生率明显增加，由于基因的变异造成病毒合成蛋白的构象发生改变，使检测的血清学模式出现相应的不同；而人体遗传性和继发性的免疫状态的改变，可在感染HBV时发生无或低应答，使实验室无法检测到某种抗原或抗体，继而使血清学指标的模式发生改变。最多见的模式有以下5种。HBeAg阳性通常表示HBV复制活跃、传染性较强，抗-HBe一般在HBeAg由阳转阴性后产生，表明部分病毒被清除、乙肝有所缓解、传染性降低。临床发现二者同时阳性占总的不常见模式的44%，且多数AST、γ-GT升高的比率较高。此种组合提示急性HBV感染趋向恢复（感染中期），处于血清转换期间，但肝细胞仍有炎症损伤。值得注意的是，并非所有HBeAg阳性转为阴性者均提示病情有好转趋势，一些乙肝患者和健康携带者出现HBeAb的同时可检测到持续高滴度的与前C区/C区突变相关的HBV复制。此时宜进一步检测HBV-DNA，以确定是否有HBV复制。若HBeAg已转阴，而HBV-DNA仍有复制，则高度提示HBV已发生变异，以前C区1896位的变异最为常见。临床上表现为HBeAg阴性而HBV-DNA阳性，患者处于CHB的活动状态。目前核苷类抗病毒药物的普遍应用，推动了CHB的治疗进程，治疗中亦会发生HBeAg向HBeAb的转化，二者同时阳性。HBsAg是HBV感染的特异性指标，HBsAb一般于HBsAg消失数周后（即急性感染约5个月后）开始出现，是HBsAg刺激机体产生的唯一具有保护作用的特异性抗体，为HBV感染终止及有免疫力的标志。HBsAb可通过中和HBsAg清除HBV，进而实现从HBsAg到HBsAb的血清学转变的CHB临床治愈目标。一般二者不可能同时存在，但临床发现二者同时阳性者可占总不常见模式的35.2%，居第2位。在全球范围内，HBV感染人群中HBsAg/HBsAb同时阳性的流行率低于10%，中国大致为2.4～5.8%。随着大量NAs的临床应用及乙肝疫苗的推广，此模式的数量还会增加。
研究表明，HBsAg/HBsAb同时阳性与位于HBV的S基因的主要亲水区“a”决定簇的氨基酸序列变异相关，S基因“a”决定簇的变异改变了HBsAg的抗原构象及免疫原性，是导致此种特殊模式的可能机制之一，也可能与S基因“a”决定簇内氨基酸序列的累积变异有关。此外，前-S2翻译起始密码子或前-S1的基因缺失突变诱导假性表面蛋白的表达，也是二者同时阳性的模式形成因素之一。已有研究发现，二者同时阳性者前-S区变异的比例更高，并且与肝癌的发生密切相关。一项韩国的临床研究对2341例CHB患者进行长达5.4年的随访，其中7.1%的患者为HBsAg/HBsAb同时阳性，此种情况的HBsAg血清学转换率更高，但HCC的发生风险是HBsAg阳性/抗-HBs阴性患者的3.08倍。是发生HCC的独立危险因素。特别是“低”HBsAg/“高”HBsAb（L/H）水平且HBV-DNA高载量的患者。认为相较于HBsAg阳性/抗-HBs阴性的CHB患者，同时阳性患者疾病进展可能更为迅速。南京的一组6534例CHB患者研究发现，同时阳性者与HBsAb阴性者相比，该人群年龄更大、血清转氨酶、HBV-DNA水平、HBeAg阳性率更高，而血小板、HBsAg水平更低，显著肝纤维化、肝硬化的比例更高。进一步亚组分析发现，在HBeAg阴性患者中，HBsAg/HBsAb同时阳性是显著肝纤维和肝硬化的独立危险因素。而在HBeAg阳性患者中，HBsAg/HBsAb同时阳性仅与显著肝纤维化相关。最后，对其中303例接受肝活检的患者肝纤维化程度进行分析发现，同时阳性者的患者显著肝纤维化、肝硬化比例显著高于二者阴性者。此模式尽管HBsAb阳性，但由于有免疫逃逸病毒株的存在，因此肝功能的急、慢性指标均可能有不同程度的异常，说明CHB并未进入恢复期，应结合HBV-DNA和前S蛋白等检测，以了解病毒复制情况，进行恰当的抗病毒治疗。
此种情况主要见于：①急性HBV感染的最早期，一般随之出现HBeAg和HBcAb-IgM，若以后仍为持续性单一的HBsAg阳性，需用HBsAg确认实验以避免假阳性结果；②HBsAg携带者母亲所生的婴儿。结合临床分析，此种模式主要为CHB，且肝功能指标仅AST升高，提示可能处于乙肝感染的早期或低水平感染。
HBcAb-IgM是HBV感染后较早出现的抗体，高滴度的HBcAb-IgM被认为是诊断急性乙型肝炎的“金标准”，即使HBsAg（-），也可诊断急性乙型肝炎，高滴度的HBcAb-IgM常表示肝脏损害，有肝功能的异常。HBsAg阴性而HBcAb-IgM阳性的模式，其肝功能急性指标升高的患者较少，而慢性指标升高者较多，有研究认为此种模式可能是急性乙肝处于恢复的窗口期。表现为HBsAg阴性而HBeAg阳性，有文献报道，HBV-S基因区突变可使患者感染HBV后，产生HBsAg阴性结果，若运用PCR技术在血清或肝组织中能检测出HBV-DNA，可视为HBsAg阴性的HBV感染，但较为少见。也有人认为，HBsAb与HBsAg可形成免疫复合物，当抗体的数量恰好将抗原决定簇位点全部覆盖时，便造成了血清中既不能检测到HBsAg又不能检测到HBsAb的现象；类风湿因子（RA）与HBeAg有交叉抗原存在，当RA阳性时，可能造成HBeAg假阳性，此时应加做RA，以排除假阳性的可能。少数病例可能与干扰素治疗中C基因区的短暂整合或S基因序列中决定簇前有插入变异有关。
值得注意的是，临床实验室检测到的上述乙肝不常见模式一般不会轻易发出报告，首先要进行复查，排除试剂及操作过程造成的误差，并且最好采用不同的试剂及方法加以验证；其次应及时与临床沟通并结合HBV-DNA、肝功能等检查以及临床症状进行综合分析。此外，有条件的实验室还需要对这些标本进行基因突变的检测，以利分析这些模式产生的真正原因，为临床诊断和治疗提供可靠依据。桂林市第三人民医院肝病科主任医师，教授，硕士研究生导师；桂林市传染病与肝病学会名誉主委；肝胆相照平台“肝胆英雄榜”科普达人。
（医学科普具有普适性，不作为诊疗意见，如有个性化需求，建议您就诊咨询。）
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