【医伴旅】慢性淋巴细胞白血病：2021最新疗法一览
慢性淋巴细胞白血病（CLL）是一种进展缓慢、惰性的肿瘤，患者通常保持无症状达数月至数年。其临床病程异质性很大，中位生存期2～20年不等。许多临床和实验室特征(如临床分期、骨髓组织病理、周血淋巴细胞计数、淋巴细胞倍增时间、淋巴细胞形态、细胞遗传学异常等)均可影响其预后。医学研究者一直在努力改善白血病患者的预后，2021年又出现了哪些新疗法呢？与伊布替尼（ibrutinib，Imbruvica）单药治疗相比，Ublituximab联合伊布替尼治疗复发性或难治性高危慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者，可以显著提高总缓解率，同时可以保持可耐受的安全性。中位随访41.6个月后，Ublituximab联合伊布替尼组的总缓解率为83%，伊布替尼组为65%。而且联合治疗组的总体耐受性良好。一项研究pirtobrutinib最大耐受剂量的试验发现，该药物对慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）安全有效，特别是既往接受过共价布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂治疗的患者。所有可评估疗效的CLL/SLL患者（n=139）的总缓解率（ORR）为63%。既往接受过共价BTK抑制剂治疗且可评估疗效的121例CLL/SLL患者服用pirtobrutinib后的ORR为62%。Pirtobrutinib可能能够解决既往接受过BTK抑制剂标准治疗的患者的未得到满足的医疗需求。一项3期研究显示，在复发/难治性（R/R）慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者中，阿卡替尼（acalabrutinib）单药疗法显示出持久疗效，而且与标准护理方案相比，具有更显著的无进展生存期（PFS）获益。中位随访36个月，Acalabrutinib的36个月总生存（OS）率为80%，而idelalisib/苯达莫司汀+利妥昔单抗的OS率为73%。Acalabrutinib的总缓解率（ORR）为83%，而idelalisib/苯达莫司汀+利妥昔单抗的ORR为85%。伊布替尼（ibrutinib，Imbruvica）和维奈克拉（venetoclax，Venclexta）联合用药可作用于慢性淋巴细胞白血病（CLL）细胞的不同亚群，研究表明，该双靶向疗法能根除CLL患者的微小残留病变。伊布替尼能够阻止CLL肿瘤细胞增殖并驱动细胞进入血液，这样失去了淋巴结微环境的支持，肿瘤细胞会缓慢死亡。在血液中，维奈克拉发挥其抑制抗凋亡蛋白BCL-2的作用，可有效诱导静止肿瘤细胞的死亡。该联合用药非常有效，疾病缓解率更高，可靶向治疗淋巴结、血液和骨髓疾病，因此微小残留疾病的转阴率也较高。2021年12月11日，强生旗下的杨森制药公司公布了两项研究的新数据，3期GLOW研究(NCT03462719)的新次要终点数据显示，与chlorambucil（苯丁酸氮芥）+ obinutuzumab（奥滨尤妥珠单抗）(Clb+O)相比，I+V（伊布替尼+维奈克拉）固定疗程可使无法检测到的最小残留疾病(uMRD)获得更深刻的缓解。一项额外的分析表明，在治疗后的第一年里，uMRD的缓解更持久。不仅如此，伊布替尼联合维奈克拉一线治疗慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）具有良好的疗效。2021年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上展示的数据显示，伊布替尼联合维奈克拉治疗慢性淋巴细胞白血病（CLL）和小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）的完全缓解率（CR）和骨髓恢复不完全的完全缓解率（CRi）为56%。Lisaftoclax是一种新型、强效、口服活性、选择性BCL-2抑制剂，该药可以通过靶向抗凋亡的BCL-2蛋白使癌细胞凋亡，从而延长患者的存活时间。新型BCL2抑制剂lisaftoclax的首次人体1期试验(NCT03537482)的结果显示，在复发/难治性慢性淋巴细胞白血病(CLL)、小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)和其他血液癌患者中，lisaftoclax具有良好的抗肿瘤活性和可耐受的安全性。初步数据表明，在复发/难治性CLL或SLL患者中，该药物的客观缓解率为80%。Acalabrutinib (Calquence，阿卡替尼)、venetoclax (Venclexta，维奈克拉)和obinutuzumab (Gazyva，奥滨尤妥珠单抗)一线治疗慢性淋巴细胞白血病(CLL)显示出高度活性，且耐受性良好，对于这类患者来说是一个不错的治疗选择。2期研究结果显示，在第16个治疗周期开始时，共有38%的患者获得了完全缓解(CR)，且骨髓中检测不到最小残留疾病（MRD）。未检测出MRD的CR率从第8周期开始时的14%增加到第16周期开始时的38%，一直持续到第25周期。在第25周期观察到最佳CR率，为46%。
2021年美国血液学年会暨展览会上公布的一项2期研究的长期数据显示，经过40.3个月的中位随访，在氟达拉滨（fludarabine）、环磷酰胺（cyclophosphamide）和利妥昔单抗（rituximab，Rituxan）中加入伊布替尼（rituximab，Imbruvica）或iFCR，可将年轻的慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者的完全缓解（CR）与骨髓检测不到的最小残留病（BM-uMRD）的比率提高到55%。随着各类靶向和免疫药物不断涌现，患者的治疗选择也不断增多，延长了患者的生命。当然还有更多的新药即将问世，让我们共同期待。
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