20世纪50年代，计算机模拟应用于凝聚态物质系统。当时引入了分子模拟的两个基石，即蒙特卡洛（Monte Carlo MC）采样技术和分子动力学（Molecular Dynamics MD）方法。这两种技术几乎同时出现并非巧合。在此之前的十年中，电子计算机已经得到发展，以满足超出人类直接能力范围的许多计算需求，这些需求与战争有关，尤其是曼哈顿计划和破解恩尼格玛密码。十年后，改进后的计算机仍然在美国多个国家实验室中被广泛应用，主要用于军事目的，但随着战争结束，这些机器的高昂成本使得人们渴望寻找新的民用领域来利用它们的功能。因此，科学应用开始形成。
蒙特卡洛（MC）的基本思想是通过对从相应统计力学系综（例如，恒定温度系统的正则系综）对应的概率分布中随机生成的一组构型进行采样，来估计系统属性的平均值；它是吉布斯计划的数值实现。而分子动力学（MD）的思想更加直观：简单地说，就是解决系统中经典粒子的牛顿运动方程；换句话说，它是玻尔兹曼梦想的数值实现。除了提供系统属性的时间平均值（在足够长的轨迹极限下，这些平均值应该与MC提供的构型平均值近似相符），MD还允许监测系统的时间演化，从而获得通常所称的动态性质，尤其是传输性质。
从现今的角度来看，蒙特卡洛（MC）和分子动力学（MD）可能似乎是琐碎、显而易见的程序，但在当时并非如此。事实上，必须有一种视角的改变，才会考虑将数值技术和计算机算力结合起来，用于解决物质模型的问题。即使对于那些尺寸较小且简单的模型，统计力学的方程在解析上也是难以处理的。这并不仅仅是原创性思维的问题；模拟方法经历了一段时间后才被科学界所接受，因为科学家们一直认为科学家的工作是发现自然法则，而不一定是解决由此导出的方程。然而，这个种子已经种下，渐渐地，它开始生根发芽。
在随后的十年里，计算机的算力和速度不断增长，并且在美国和欧洲的研究人员中被广泛使用。在1964年，拉赫曼（Rahman）发表了关于一个真实模型系统的第一个模拟结果，即液态氩的分子动力学模拟。之前阿尔德尔（Alder）和韦恩赖特（Wainright）的分子动力学模拟使用硬球模型，这是一个不连续的势能，更多地被视为一种通用模型而不是真实的模型。拉赫曼的工作表明，使用光滑势能的分子动力学模拟是可行的（他使用了Lennard-Jones势能来描述氩原子之间的相互作用）。
基本算法及其改进在当时非常重要，特别是在计算机数量仍相对有限且速度和内存都存在限制的情况下。Verlet提出了一种稳定的数值积分方案，至今仍被广泛使用，被称为Verlet积分。他还引入了一种节省时间的算法，即Verlet邻居列表。
逐渐地，越来越多的科学论文展示了分子模拟在解释实验结果方面的强大能力，有时甚至能够预测实验结果。在这方面，拉赫曼和斯蒂林格（Stillinger）的工作是一个显著的进步。他们在1971年首次报道了关于液态水模型的分子动力学研究，这是一个由分子而不仅仅是原子组成的系统。这项工作是一个重要的成就：它揭示了液态水的结构由氢键的随机网络组成，与其固体相没有结构上的相似性；它还表明水分子的扩散是连续进行的，而不是通过跃迁机制，这在当时被广泛认为是正确的。除此之外，这项工作在那时比其他任何已发表的工作都更多地强调了分子模拟能够极大地促进科学进步的信息。事实上，从现今的视角来看，拉赫曼和斯蒂林格的工作的重要性在于它激发了科学界的思考：如果能够模拟水这样的物质，毕竟水是生命化学发生的介质，为什么不能模拟生物分子本身呢？虽然许多困难必须要解决，但目标是明确的，并且一个以Berendsen为中心的跨国科学家团队从1972年起开始着手实现这个目标。第一个简单蛋白质的分子动力学模拟由Karplus及其合作者共同完成，并于1977年不久后发表[1]。
其中一个需要解决的技术问题是如何处理分子系统中不同的时间尺度，其中振动和键角变化发生在几飞秒（10^-15秒）的时间尺度内，而构象变化可能发生在宏观时间尺度上。为了冻结快速的自由度，从而允许使用更长的时间步长并加快模拟速度，人们引入了约束方法。约束方法后来在研究稀有事件和将分子动力学与电子结构计算相结合方面发挥了重要作用。Warshel、Levitt和Karplus在2013年因他们在生物化学中的计算机模拟贡献而获得诺贝尔化学奖。稍后，引入了辛普莱克时间可逆的多时间尺度（multiple time-scale，MTS）积分算法，允许不同时间尺度上的不同力组分（如键合力、短程非键合力和长程力）使用适当的时间步长进行积分。MTS积分使得在生物分子模拟中，最大的时间步长可以增加到大约5-10飞秒，同时保留了现代原子力场中的全部物理信息。
在开发用于解决生化系统问题的模型和技术的同时，人们也在努力将分子模拟的适用范围扩展到其他领域。其中一个例子是量子多体系统：在20世纪60年代已经发展出了处理量子系统的技术，例如变分蒙特卡洛方法，但在当时，将这些方法应用于真正的多体系统所需的计算能力还不可用。直到20世纪70年代晚期和80年代，Ceperley和Alder的工作才使得处理电子气体和高压氢等量子多体系统成为可行的计算任务。另一个例子是液晶的研究。这些系统通常是胶体或复杂有机分子，其化学复杂性让许多人认为这些系统不适合进行模拟。然而，Frenkel及其合作者的工作表明，液晶的相变动力学是由它们的形状而不是化学相互作用所控制的。
另一个里程碑事件发生在1980年。在这一年，安德森（Andersen）发表了一篇论文，在论文中安德森描述了如何扩展分子动力学模拟，使其能够采样等焓（恒定压力）系综。标准的分子动力学算法采样微正则（恒定能量）系综，因为牛顿运动方程保持总能量不变，而如何修改分子动力学模拟来采样其他更符合实验条件的情况并不明显。安德森实现恒压分子动力学采样的解决方案是扩展系统的动力学变量以包括体积；换句话说，体积成为一个新的动力学变量，具有一个虚拟的质量和与之相关联的速度（或动量）。通过在势能中添加一个PextV项，其中Pext是外部压力，V是体积，这个方法通常被称为安德森的巴洛斯塔（Andersen's barostat），可以看作是在压力P = Pext下采样等焓系综。不久后，帕里内洛（Parrinello）和拉赫曼（Rahman）展示了如何将这个方案推广，包括形状和体积的涨落。这是一个重要的推广，因为这个方案能够考虑结晶和固-固相变等问题。
在安德森将分子动力学模拟扩展到等焓系综的采样后，人们提出了一个问题：是否可能找到一个类似的方案，使得分子动力学模拟能够采样正则系综（也称为巨正则系综）？诺泽（Nosé）在安德森的基础上，引入了一个新的动力学变量，将原子的动能与外部（热浴）温度耦合，这样，可以证明所得到的动力学可以采样所需的系综。这个方案现在被称为诺泽-胡佛（Nosé-Hoover）热浴，因为在胡佛的改进下，这种方法最常被使用。安德森扩展系统动力学变量的想法，包括类似巴洛斯塔或诺泽热浴这样的虚拟变量，不仅是巧妙的；更令人惊叹的是，单个额外的自由度实际上可以有效地扮演整个压力或温度恒定热浴的角色。
在1985年，Car和Parrinello在《物理评论快报》上发表了一篇论文，轰动了模拟社区。他们的论文提供了一种将分子动力学与密度泛函理论（DFT）中的直接电子结构计算相结合的方案。实际上，这消除了依赖势能模型的需要：能量、力和应力可以直接从电子结构计算中获得。在模拟过程中，化学键可以形成或断裂。这个想法是将离子的“真实”动力学与电子自由度的虚拟动力学相结合，设计方法是保持与离子的较慢动力学在绝热上分离，同时保持接近电子基态。
Car-Parrinello方法确实是一个非常重要的突破。首先，它首次展示了有可能将有限温度模拟与基态电子结构计算相结合，而在此之前，大多数科学家认为这种结合在计算上太过密集，不切实际。另一方面，它也作为科学界之间的桥梁：模拟社区通常具有统计力学背景，而固态物理学和量子化学社区则致力于在零温度进行电子结构计算。
在20世纪80年代和90年代，由于早期的成功以及计算机算力的不断增长和普及，凝聚态物质领域的分子模拟研究变得更加普遍。然而，正如科学研究中常见的情况一样，之前的进步只是使尚未解决的重大挑战更加明显。其中一个挑战是研究相平衡。尽管自从分子模拟的早期以来，计算机算力显著增加，但由于明显需要显式地包含界面，这个问题仍然被认为是难以解决的。然而，Panagiotopoulos提出了一种蒙特卡洛算法，称为吉布斯系综蒙特卡洛，它只需要模拟涉及的相，避免了考虑界面的需要。
另一个挑战，也许是最根本的挑战，是时间尺度和稀有事件的问题。许多过程（例如蛋白质折叠）的长时间动力学受到自由能壁垒的影响。传统的分子模拟技术在探索短时间尺度动力学（分子动力学）或配置空间中更常见的区域（蒙特卡洛）方面表现得特别出色，但在处理稀有事件时效率不高。因此，需要新的算法和理论方法，并且在这个时期开始出现了一些方法，如蓝月亮系综（Blue Moon ensemble）、最小能量路径方法（如Nudged-Elastic Band和String method）、动力学算法（如超级分子动力学或元动力学）。此外，该时期还发展了路径采样方法，最终导致了过渡路径理论的发展。应用某些重要的马尔可夫过程的数学结果来研究亚稳态状态也打开了另一条可能的途径。
除了处理凝聚态物质系统中许多物理化学过程中存在的多时间尺度问题之外，还有处理不同长度尺度的问题。某些问题，如断裂、催化或生物化学，需要描述系统从原子水平（化学键的形成和断裂）一直到介观尺度及更大尺度。显然，这些不同的长度尺度不能以相同的细节级别来处理，因此必须以一种物理一致的方式无缝地匹配不同层次的描述。这个问题早期的生物分子模拟已经面临过；事实上，Warshel和Levitt处理酶催化反应的工作涉及到将在化学反应活性所需的片段的量子力学描述与其余部分的分子力学描述相结合。这项工作最终使他们与Karplus共同获得了2013年的化学诺贝尔奖；
如今分子模拟已经明确确立为一个关键的科学工具，能够帮助解释实验结果，提出新的实验方案，甚至越来越频繁地预测实验结果。这一点可以通过越来越多的论文来证明，在这些论文中实验和模拟工具被同时使用。然而，尽管上面详述了显著的进展（还有许多其他进展无法在此详述），分子模拟仍然面临许多限制，模拟社区不断寻求新的方法来克服这些限制。这种探索将推动该领域未来的发展。
[1] McCammon JA, Gelin BR, Karplus M. Dynamics of folded proteins. Nature. 1977 Jun 16;267(5612):585-90.
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