导语：靶向治疗的出现，打破了晚期肺癌患者必须化疗的桎梏，改善了患者的生存。发展多年，靶向治疗一直还在推陈出新，不断精进。借国际肺癌关注月这个契机，优医迈特别邀请到了北肿瘤内科主任李琳教授，就“盘点肺癌内科诊疗重要变化”这一话题展开系列讨论。本期为第3篇内容——靶向排兵布阵新讲究 罕见突变和耐药难题新见解。后续将推送第4篇内容，敬请关注优医迈公众号推文。
对于肺癌靶向治疗，这个靶就是驱动基因。对于肺癌的驱动基因，非常经典的是EGFR突变，除此之外还有ALK、ROS1、BRAF、RET、MET等等。如果能够在肺癌患者中寻找到这些驱动基因突变，就可以给患者应用相应的靶向药物。靶向药物疗效远远优于传统的化疗。
在靶向治疗的整个过程中，对经典的EGFR突变研究得最透彻。到现在，针对EGFR（突变）的一代、二代、三代药物已经完全在临床（应用），包括医保已全面覆盖。对于靶向药物治疗，首先，大家最常说的就是一代、二代、三代的一个排兵布阵。到现在，三代药物一线应用，没有任何争议，大家看到更长的PFS和OS，包括进口的奥希替尼一线应用，国内医保也能够报销。除了奥希替尼之外，还有国产的三代（药物）阿美替尼等等。对于EGFR突变这部分人群，无论给予一代、二代还是三代，都有很好的临床获益。
靶向治疗在晚期肺癌患者中取得非常好的治疗结果的同时，也像免疫治疗一样，从晚期、到局晚、到早期，都有靶向（治疗）的一个身影存在。对于局晚，其实还没有一个大家非常公认的（标准治疗）。但是，我们肿瘤医院有很多的团队在做相关研究。对于局晚（患者），到底是给予经典的放化免疫，抑或是经典的放化治疗，还是把靶向治疗也加入其中，无论是回顾性的和前瞻性的研究，肿瘤医院毕楠教授在做这方面的探索。其实也是把精准化治疗，在（更早期）的肺癌人群当中去推进。
除了局晚之外，关于能手术的早期肺癌患者的辅助靶向治疗的研究也非常多。最早国内吴一龙教授团队的（ADJUVANT/CTONG）1104研究以及新辅助的1103研究，都是一代TKI在肺癌辅助治疗当中取得成功的具有代表意义的研究。还有国外奥希替尼的ADAURA研究显示，术后患者给予三代奥希替尼辅助治疗，DFS有获益。
总体来讲，现在辅助治疗的（研究）都明确观察到DFS延长，大家更多的期待OS的数据，能够给我们一个什么样的提示。总之，在肺癌从早、中、晚整个治疗中，我们都看到了靶向治疗的一个价值。今年WCLC上，有了奥希替尼新辅助的一些小样本研究的数据，所以，也是看到大家在努力探索将靶向治疗（用于）整个（人群）当中。
（靶向治疗）除了覆盖整个人群之外，也在探索更为精准化的治疗。以EGFR为例，19（外显子）缺失（突变）和21点突变都应给予TKI治疗，但同时这些人群还存在伴随突变，也就是共突变的问题。所以，现在把这些人群越来越去精准化。对于伴随突变的人群，是不是应该给予TKI联合治疗的模式？A+T（抗血管+靶向）也好，TKI联合化疗也好，虽然临床（研究）数据显示这种联合治疗模式PFS延长，甚至是OS延长，但在临床应用中，对于（基因）突变的患者，大家还是更接受给予口服靶向药物，能够让病人有更好的生活质量，获得更长的一个生存。但是对于共突变，或者有TP53、KRAS、PIK3CA等等这些基因存在的时候，可能会影响到靶向药物的疗效。对这部分患者，这时候给予联合治疗模式是否是更优的治疗模式，相关研究探索也在进行中。
除了针对EGFR、ALK、ROS1这些非常熟悉的靶点的药物外，针对一些罕见突变靶点，当前也有了药物，且越来越多地走入了临床。今年就看到，针对MET有了更多（药物），如沃利替尼，然后（针对）RET的普拉替尼，这些药物已获批在国内上市。
对于靶向药物，还有非常重要的一点，即其能够带来临床获益的同时，一线治疗后或早或晚总会出现耐药。所以，靶向耐药也一直是研究重点。对于EGFR突变的耐药机制，大家研究得非常多。一代和二代药物的耐药，T790M突变是主要机制，可以给予三代奥希替尼治疗。一直以来，大家也在问，奥希替尼的耐药机制是什么？把奥希替尼放到一线治疗以后，它的耐药机制怎么去克服，后续进展的患者怎么给予更好的治疗？这个问题，也有非常多的研究。今年的WCLC上，也做了一线奥希替尼治疗之后进展的（探索）。首先，该怎么给病人作基因层面的分析，以及药物上的选择。
三代EGFR-TKI耐药的机制，主要为依赖EGFR通路上的突变，包括C797S突变。当然，C797S突变与T790M的位点还分为顺式反式，有时候还会发生T790M消失的情况。除此之外，还有EGFR扩增。除了EGFR靶内的突变改变之外，耐药的时候经常还会发生EGFR非依赖改变，即旁路激活，包括MET扩增、HER2扩增或者突变，以及还有其他的一些靶点，像PIK3CA等等。此外，临床还常遇到细胞转化的问题，常见的是小细胞类型转化，少见是鳞癌的转化，这都是三代EGFR-TKIs耐药的一个机制。除此之外，还有相当一部分比例（患者），目前找不到耐药的机制。
其实，奥希替尼在后线应用和一线应用的时候，耐药机制的比例略有不同。首先，我们看到机制不明的比例部分。在一线耐药的时候，可能有接近一半是不明机制的，在后线应用这部分比例相对会小。除此之外，C797S发生的比例，在后线T790M的突变应用奥希替尼之后所占的比例会略高一些。MET扩增，可能在一线应用的时候，奥希替尼耐药发生的比例略高。总之，在后线和一线应用三代（EGFR-TKIs）的时候，耐药机制的发生略有改变。
对于一线奥希替尼耐药的探索，还在不断努力之中。能够明确耐药机制时，会相应根据耐药机制的改变，采取临床应用的药物。比如出现C797S的时候，会根据T790M是否存在，以及它与C797S的位置是顺式还是反式，来考虑是应用一代或者一代联合三代，以及一些其他药物的探索。对于旁路激活，尤其是MET扩增，针对MET的药物越来越多，如赛沃替尼、替波替尼等等。除此之外，对于HER2的改变、KRAS突变等等相应的靶向药物，可以考虑在和奥希替尼联合应用，这样的个案和相应的临床报道不在少数。
对于小细胞转化这一类型的耐药，可以给予小细胞（肺癌）的化疗方案。也有研究发现，小细胞转化的时候，化疗联合奥希替尼的疗效可能会比单纯化疗更好。所以，耐药的时候，基因检测尤为重要。
尽可能地找到耐药的机制，（然后）采取有针对性的药物治疗。对于机制不明确的耐药患者，临床策略还是以化疗为主的方案，可以采用铂二联化疗方案，还可以同时联合抗血管的贝伐珠单抗，也有化疗和免疫治疗联合的研究探索。对于这部分患者，未来会有越来越多的数据呈现给大家。
总之，对于耐药，还是要积极努力的争取再活检，包括组织病理的明确，以及在基因层面耐药机制的进一步明确，对于下一步治疗有非常大的帮助。这些年检测平台也是蓬勃发展，检测技术也是不断提高，为实现精准靶向治疗起到了非常重要的辅助作用。
李琳
北肿瘤内科主任, 主任医师，博士研究生导师
中国人体健康科技促进会肿瘤化疗专业委员会副主任委员
中国老年保健协会副主任委员
中国临床肿瘤学会非小细胞肺癌专家委员会委员
中国临床肿瘤学会免疫治疗专家委员会委员
中国老年肿瘤专业委员会肺癌分委会常务
中国医药教育协会肿瘤化疗专业委员会常务委员
北京肿瘤学会副理事长
北京肿瘤学会肺癌专委会主任委员
北京抗癌协会肺癌专业委员会副主任委员
北京医学奖励基金会肺癌青年委员会副主任委员, 内科学组组长
北京医学会肿瘤分会常务委员
JCO中文版肺癌专刊编委， Pacific Journal of Clinical Oncology 杂志编委，Aging Medicine杂志编委，癌症杂志编委
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