慢性咳嗽很常见，鉴于病因繁多，明确病因和精准治疗并非易事。2022年5月，发表在《World Allergy Organ J》的世界变态反应组织（WAO）/过敏性鼻炎及其对哮喘的影响（ARIA）慢性咳嗽联合委员会起草的专家共识，分别针对基层医生和咳嗽专科医生，梳理了诊疗过程，供大家参考。
慢性咳嗽管理的综合治疗需要明确的路径。大多数慢性咳嗽患者会首先前往基层医疗机构就诊，因先进的诊断检查
有限，基层医生在合理管理患者中的作用可能具有挑战性。包括耳鼻喉科医生、胸科医生、过敏科医生和消化科医生等在内的多学科方法，是对引起或加重咳嗽之疾病最佳诊断和治疗的关键。这些疾病包括感染和炎症、上呼吸道和下呼吸道病变或胃食管反流。
在咳嗽多学科诊疗中，尽管进行了广泛的辅助检查，这些治疗可以改善咳嗽，却很少能彻底解决咳嗽问题。
如此现状，部分是由于关于检查（如肺活量测定、呼出一氧化氮）作用几何的数据有限，以及在慢性咳嗽多学科治疗中采用药物疗效的数据也不多。慢性咳嗽的其他重要因素包括多种咳嗽触发机制同时存在和复杂的中枢神经原因。由咳嗽专科医生后续进行治疗，旨在对既往干预措施无效的咳嗽进行控制，包括咳嗽特异性行为咨询和神经调节剂治疗等。在概念验证中，神经调节剂的初步数据令人鼓舞，但仍缺乏有效性和安全性的有力证据。
世界变态反应组织（WAO）/过敏性鼻炎及其对哮喘的影响（ARIA）慢性咳嗽联合委员会回顾了基层、多学科和咳嗽专科治疗中慢性咳嗽管理的最新文献，制定了了该基层和咳嗽专科诊疗专家共识，发表在《World Allergy Organ J》上。
一、基层医生评估和经验性治疗
最初，应识别潜在的习惯和环境中的咳嗽诱因，如有可能，应避免接触。触发因素可能包括吸烟、家中或工作中接触灰尘/化学品/过敏原，还有环境温度/湿度变化、气味、喷雾、气溶胶和运动等其他因素。对于慢性咳嗽，有必要诊断是否存在上下呼吸道的感染性病因，随后进行经验性管理。
1、上呼吸道
在上呼吸道，鼻炎或鼻窦炎，无论是特应性还是非特应性，都是与上呼吸道咳嗽综合征（UACS）相关的常见疾病。世界各地慢性咳嗽儿童和成人口服抗组胺药的适应证存在明显差异。口服抗组胺药或白三烯受体拮抗剂（LTRAs）治疗鼻炎，并未对咳嗽带来多大获益。此外，既往报告口服抗组胺药疗效的研究，尽管使用了客观的咳嗽评估工具，但考察的是以抗胆碱能作用为特征的较老一代抗组胺剂，进行的临床研究为短期（＜2周）。其他报告建议对慢性咳嗽鼻炎患者使用新一代抗组胺药进行经验性治疗（4～6周），但应答不可预测。总之，WAO/ARIA专家小组不推荐对合并鼻炎的咳嗽患者口服抗组胺药，这些药物减少咳嗽的效果较差。
对于（非哮喘）季节性变应性鼻炎（SAR）患者，鼻内糖皮质激素治疗2周可改善咳嗽评分，据报道，这与鼻后分泌物和/或咽黏膜炎症减少有关。数据表明，对于慢性鼻窦炎（CRS）患者，该治疗也可以有效减少日间咳嗽，但需要治疗数周才能达到最大效果。研究人员之前评价了辣椒素激发数据，表明过敏性鼻炎（AR）是慢性咳嗽的风险因素。
综上所述，对于有上呼吸道疾病相关咳嗽的过敏性鼻炎患者，鼻内糖皮质激素4周是合理的治疗（有效性证据较低）。治疗后改善的患者，可以逐渐减量，而部分改善或无改善的患者，则可以转诊至咳嗽专科进行治疗。尽管如此，仍需要开展使用经验证的咳嗽结局指标的对照研究，评估鼻内糖皮质激素或鼻内糖皮质激素/局部抗组胺药联合治疗在上呼吸道咳嗽综合征中的疗效。
2、下呼吸道
在下呼吸道中，慢性咳嗽治疗的关键原则是使用支气管扩张剂和吸入性糖皮质激素（ICS）治疗阻塞性肺病（典型哮喘[CA]/慢性阻塞性肺病[COPD]）和嗜酸性气道炎症。然而，需要注意的是，在有下呼吸道疾病的慢性咳嗽中，药物治疗的作用尚无明确数据。例如，在合并哮喘的慢性咳嗽患者的临床研究中，并没有对咳嗽独立于其他哮喘症状进行研究。此外，尽管可以识别糖皮质激素应答患者，但气道嗜酸性粒细胞增多如何影响咳嗽，目前尚不清楚。在慢性咳嗽患者中，作为ICS的补充，短效支气管扩张剂初始2周经验性试验可能是合理的。或者，如果患者不能耐受ICS，则可短疗程口服糖皮质激素。与ICS相比，后者的优点是能对治疗早期应答，ICS可能需要数周才能发挥作用。与此相反，其他专家并不主张对为证明气道高反应性或嗜酸性粒细胞增多的患者进行初始ICS经验性治疗。糖皮质激素治疗后咳嗽的改善的患者包括：哮喘、咳嗽变异性哮喘（CVA）或非哮喘性嗜酸细胞性支气管炎（NAEB）。
3、消化道
胃食管反流病（GERD）相关咳嗽是一种无益的餐后咳嗽，通常仰卧位加重。无论是否伴有咳嗽，都建议所有GERD患者进行行为改变，包括抬高床头、减轻体重、戒烟和改变饮食。最初，质子泵抑制剂（PPIs）4～12周经验性和诊断性试验，相当大比例的患者（高达79%）可以得到改善，从而确认GERD相关咳嗽的诊断。因此，PPI治疗可逐渐减少至最低剂量以控制咳嗽，患者应转诊至胃肠道专科，以进一步检查潜在胃肠道疾病，或者PPI失效或依赖的原因。
二、专科医生在多学科治疗中的诊断测试
1、上呼吸道
①耳朵检查可以触发咳嗽，是由Arnold神经介导。
②口腔检查可发现与咳嗽相关的肥大/阻塞性扁桃体。
③过敏可通过皮肤试验或血清特异性IgE试验进行评估，但应根据症状解释结果。
④内窥镜喉镜检查也可以提供信息。鼻窦息肉病可能与哮喘相关，作为气道嗜酸性粒细胞增多综合征或阿司匹林加重呼吸系统疾病的一部分。无鼻息肉的CRS也与气道高反应性相关。腺样肥大/炎症，通常通过X射线可以诊断，偶尔需要通过内窥镜检查（学龄儿童）才能诊断，在儿童CRS中常见，是儿童慢性咳嗽的主要原因。
⑤咽部内窥镜检查通常辅以支气管镜检查，有助于诊断罕见的可引发咳嗽的咽喉部和肺部肿瘤。
⑥喉镜检查，有时随后需进行动态镜检查，有助于诊断声带病变，如轻瘫/麻痹、发音困难和肿瘤。
⑦分夜多导睡眠图测试与使用持续气道正压通气的滴定循环相结合，分别有助于OSA和慢性咳嗽患者的诊断和治疗。
2、下呼吸道
①肺活量测定：前往基层医疗机构就诊的慢性咳嗽患者，通常肺功能正常。肺活量测定通常在有肺部疾病和过敏治疗时进行，可显示气道阻塞、呼气流量峰值测量值的变异性（＞20%），或对支气管扩张剂（β-2激动剂）应答中阈值测试的改善（FEV1＞12%，比基线改善＞200ml）。CA和COPD患者可能会出现肺活量测定异常，但CVA或嗜酸性支气管炎患者不会出现。
②对于有反应性气道疾病的慢性咳嗽患者，推荐支气管激发试验（BCT）用于病因诊断。
③进行直接（乙酰甲胆碱/组胺）或间接（甘露醇）BCT来确定是否存在气道高反应性，有助于诊断以哮喘和NAEB为主要原因的慢性咳嗽。BCT阴性，如在最高乙酰甲胆碱激发剂量（10mg/mL）下FEV1下降＜20%，作为慢性咳嗽的病因诊断，对哮喘具有较高的阴性预测价值。在逐步诊断方法中，初始肺功能检测异常，提示CA或COPD；检测结果正常，包括CVA、NAEB或慢性支气管炎。在体格检查和肺活量测定结果看似正常的患者中，对乙酰甲胆碱或甘露醇激发缺乏支气管高反应性，可怀疑NAEB。同样，气道反应性阴性可排除CVA。重要的是，如果即时肺活量测定异常，则禁止进行BCT。
④呼出一氧化氮分数（FeNO）测量指标对诊断气道嗜酸性粒细胞增多也有帮助。然而，作为嗜酸性气道炎症的生物标志物，以及由此推断激素反应性，需要进一步阐明。此外，尽管FeNO作为嗜酸性细胞生物标志物，在哮喘中的作用已得到公认，但其在伴发慢性咳嗽患者中的作用，仍需进一步阐明。
⑤诱导痰可能是气道嗜酸性粒细胞增多最准确的替代标志物，尽管存在重复性差和固有技术困难。肺活量测定和BCT是有反应性气道疾病的慢性咳嗽患者病因诊断的有力工具。FeNO和诱导痰细胞对评估气道嗜酸性粒细胞增多可能有帮助，应考虑用于慢性咳嗽患者，但其在诊断高敏咳嗽反射病因中的作用，需要进一步阐明。
⑥慢性咳嗽患者在胸片和临床检查正常的情况下，肺部CT成像诊断的价值较低。然而，CT通常用于排除肺实质疾病。
⑦肺部治疗的辅助程序包括支气管镜检查，以排除罕见的慢性咳嗽病例，如气管病、气管软化、肺肿瘤和异物吸入。支气管镜检查也可提供支气管肺泡灌洗液，用于慢性咳嗽中嗜酸性粒细胞计数检查和可疑肿瘤活检。
3、消化道
由于健康人群中存在一定程度的反流，所以自我评估的反流症状指数（RSI）＞13时，可以帮助识别伴有胃食管和咽喉反流的慢性咳嗽患者。据报道，评分高也表明慢性咳嗽患者存在近端而非远端反流以及非酸性和气体反流。有趣的是，数据表明胃蛋白酶可粘附于咽喉上皮，引起炎症和过敏，从而导致非酸性胃反流。如前所述，在初级医疗机构中未能改善或依赖PPI这一经验性治疗的患者，应转诊至胃肠专科，以排除非酸性/气体反流。
对于怀疑非酸性或气体反流相关咳嗽的患者，慢性咳嗽PPI治疗无效，可进行上消化道内镜（EGD）检查，无论是否进行活检。EGD可排除不一定与咳嗽相关的其他潜在诊断，包括巴雷特食管、嗜酸性食管炎或其变体、PPI反应性嗜酸性食管炎等。如果出现更严重的咳嗽共病的体征和症状，如高龄（＞50岁）伴体重减轻、贫血和吞咽困难，也可进行EGD。一般认为，慢性咳嗽患者EGD正常，不能排除GERD，对疑似GERD相关咳嗽患者需要进行pH测量。
动态食管多通道腔内阻抗联合pH监测（MII-pH）优于标准24h食管pH监测，因为其可以记录咳嗽与酸性以及非酸性反流事件的时间相关性。临床上，MII-pH对GERD相关咳嗽的诊断，具有最高的敏感性和特异性，但它是一种侵入性检测。通常在抗酸治疗后进行。使用MII-pH探测器，可记录24小时内咳嗽和反流事件之间的时间相关性，并通过症状指数和症状相关性概率（SAP）指数进行评估。
之后，阻抗和pH阴性的PPI不应答患者，不太可能患有GERD相关咳嗽，因此可将神经调节剂作为候选治疗。经证实的GERD相关咳嗽患者，可在胃底折叠手术前进行食管测压，以排除胃动力障碍。最近的指南推荐，在PPI依赖的情况下，可以考虑胃底折叠手术，尤其是年轻患者，但在阻抗pH测定法确定食管远端酸暴露时间正常时，不建议进行胃底折叠术。
4、新冠咳嗽
在新冠疫情期间，如果结果可能对患者的治疗有重大影响或有恶性肿瘤，可以对呼吸道进行内镜检查。在肺功能测试、痰细胞检查或支气管镜检查之前进行新冠病毒检测很重要，因为这些操作都会引起气溶胶生成，具有传播新冠的重大风险。
在新冠确诊病例中，何时可以进行肺部手术，建议是变化的，需要根据疫情形势进行更新。然而，良好的安全措施（PPE、无菌操作等）可以避免长时间（即8周）等待新冠完全恢复。在进行支气管镜检查之前，可以考虑进行小型支气管肺泡灌洗或气管抽吸。
三、咳嗽药物治疗
1、上呼吸道
与下呼吸道疾病相比，药物治疗在UACS中的作用尚不明确。在一份报告中，虽然该研究没有客观的咳嗽测量指标，但使用不同的鼻内治疗联合治疗，如氮卓斯汀和异丙托溴铵，或氮卓斯汀和鼻内糖皮质激素，可改善SAR患者的咳嗽。此外，长期（3个月）低剂量大环内酯类药物治疗后，有慢性鼻窦炎的慢性咳嗽（非哮喘性）患者肺功能参数显著改善。然而，咳嗽并未独立于其他CRS参数开展研究。一项荟萃分析表明，尽管在研究设计和质量方面存在局限性，对于慢性排痰性咳嗽儿童，口服抗生素在临床治愈率和预防疾病进展方面有益。
2、下呼吸道
如果慢性咳嗽患者的临床特征疑似哮喘（喘息、呼吸困难、咳嗽和胸闷症状反复发作），则可以提供如下几种药物治疗。数据表明，ICS和LTRAs、吸入性β2激动剂和毒蕈碱受体拮抗剂（即噻托溴铵）都可改善咳嗽评分，茶碱和肥大细胞稳定剂可在一定程度上改善咳嗽评分，但研究中观察到可变偏倚。类似地，如果怀疑CVA，最近的指南则推荐ICS作为一线治疗，这是基于通常阶梯式治疗对哮喘的强大疗效数据，而不是针对咳嗽。尽管如此，根据一项荟萃分析，在出现非特异性慢性咳嗽的患者中，尽管治疗效果为小到中等（≤+22%），但ICS具有显著的主观安慰剂效应。需要谨慎解释ICS对非特异性咳嗽的治疗获益。
对于疑似NAEB，建议进行ICS治疗/诊断试验，然后进行LTRAs（如果加强ICS不能改善咳嗽），但支持此类治疗在诊断NAEB中有效性的证据不足。在NAEB中，高敏咳嗽反射可能部分解释了对主要抗哮喘治疗（如局部支气管扩张剂或ICS）的临床抵抗，正如辣椒素激发模型所揭示。
COPD是一种咳嗽相关慢性阻塞性气道疾病，通常支气管扩张剂治疗经验性试验是合理的，但需要更多的疗效数据。与LTRAs不同，与哮喘相反，低剂量ICS只能使出现显著BHR的COPD急性加重患者受益。尽管气道传入神经上缺乏毒蕈碱受体，但长效毒蕈碱选择性M3受体拮抗剂噻托溴铵，可调节ICS/长效β-2激动剂支气管扩张剂难治性哮喘患者的高敏咳嗽反射。
3、消化道
Cochrane系统评价显示，PPI或组胺H2受体拮抗剂治疗成人和儿童慢性咳嗽的疗效，缺乏高质量证据支持。缺乏高质量证据的部分原因是试验设计有异质性、关于慢性咳嗽对照组和活性组的选择不同，以及酸性和非酸性反流事件用的是一样的检查方法。同样，其他报告显示，在慢性咳嗽中PPI和安慰剂没有差异。值得注意的是，这些研究的样本量较小，使用了未经验证的生活质量问卷。尽管如此，一个咳嗽亚组患者报告，适当剂量和疗程的PPI治疗有获益，需治人数为5。临床（如胃灼热、食物反流）或诊断检查证实胃酸反流存在的咳嗽患者，抑酸治疗有中度的治疗增益。
专家小组认为，在胃食管反流相关慢性咳嗽患者中，缺乏胃酸反流，禁忌常规使用抗酸治疗。如前所述，PPI治疗早期（2周内）咳嗽改善者，在逐渐减少药物治疗前，可进行4～12周的维持治疗。将PPI剂量增加至每天两次，只能带来边际效益，应与成本和副作用进行权衡。
PPI治疗基础上增加促动力药，可以增强肠道运动，改善GERD相关咳嗽。添加H2阻滞剂2～4周，可能有助于减少难治性胃食管反流病患者夜间酸突破，但其在咳嗽中的作用尚未研究。类似地，神经调节剂，如巴氯芬或加巴喷丁，与PPI联用，可使食管下括约肌松弛或高RSI评分患者受益。然而，考虑到副作用——嗜睡的发生率高，这些药物在慢性咳嗽中的应用需要进一步研究。
4、新冠咳嗽
一项开放性研究（N=14）表明，摄入与核因子红系2相关因子2（Nrf2）相互作用的食物可以调节新冠肺炎症状。花椰菜种皮（Nrf2和轻度TRPA1）、姜黄素和黑胡椒、生姜和红胡椒可立即（几分钟内）显著改善咳嗽，且高度可重复，因此表明TRPA1/TRPV1脱敏。这些效应持续时间相对较短（2～4小时）。花椰菜有效期延长至6～8小时，表明Nrf2-TRP串扰，低剂量对乙酰氨基酚（一些代谢物是Nrf2-TRP激动剂）延长至12～15小时。这需要在大型随机对照研究中进行进一步评估。
四、神经调节剂
神经调节剂的初步数据表明，尽管程度不同，但咳嗽严重程度、频率和咳嗽特异性生活质量总体改善。需要更多关于神经调节剂合适剂量、持续时间和安全性的数据。
在这一专家共识中，研究人员提出了一种合理管理慢性咳嗽患者的路径。根据咳嗽病因，慢性咳嗽的治疗可能多种多样，多因素咳嗽患者更具挑战性，临床医生通常需要将一种治疗方法添加至另一种治疗模式中，以实现控制。在基层医疗中，慢性咳嗽的替代经验性治疗可能发挥作用，但对咳嗽病因的高级别诊断模式使用有限。
在咳嗽专科治疗中，多种诊断和辅助检查对管理咳嗽-共存疾病有效，如鼻炎/鼻窦炎、反应性下呼吸道疾病和反流病。最好的情况下，这些模式可以提高咳嗽病因的诊断准确性。这些模式也可以预测对基于指南的咳嗽病因治疗的咳嗽应答，但很少导致总体咳嗽改善。在慢性咳嗽的诊断和治疗途径中，需要考虑针对新冠肺炎的安全性措施。
行为治疗可以作为慢性咳嗽和相关发声障碍的辅助治疗模式，但咳嗽改善的机制尚不清楚。
总之，深入了解多学科咳嗽诊断诊疗的固有局限性、当前可用止咳药治疗的有效性和安全性或最近被认可的行为治疗，可以显著改善慢性咳嗽患者的治疗效果。
（选题审校：应颖秋 编辑：常路）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）
参考资料：
World Allergy Organ J. 2022 May 14;15(5):100649.
WAO-ARIA consensus on chronic cough - Part III: Management strategies in primary and cough-specialty care. Updates in COVID-19
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35600836/
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