食管腺癌预后很差，即便新辅助放化疗后再手术，仍难免复发。有研究提示，一部分食管癌患者HER2基因扩增，这为添加曲妥珠单抗来改善生存提供了可能。
然而，2022年2月，发表在《Lancet Oncol》的一项多中心、随机、3 期研究却显示，HER2过表达食管腺癌新辅助放化疗方案中加入曲妥珠单抗，无效。
CROSS研究表明，在食管癌患者中，与单纯手术相比，卡铂、紫杉醇和同步放疗后行食管切除术，能改善无进展生存期和总生存期。不幸的是，接受这种三联治疗的患者多数仍会复发，并最终死于该疾病。
在恶性肿瘤的治疗方面，阻断异常生长因子途径的治疗，取得了重要进展，如非小细胞肺癌和髓细胞白血病。人类表皮生长因子受体（HER）家族由4种跨膜糖蛋白（HER1–HER4）组成。HER2是HER家族其他成员首选的二聚体搭档。
HER2基因编码跨膜糖蛋白受体p185HER2，可被人源化抗p185HER2单克隆抗体曲妥珠单抗靶向。在乳腺癌中，曲妥珠单抗可提高转移性患者的总生存率，辅助治疗时也是如此。据报道，通过荧光原位杂交检测，19%～32%的食管腺癌HER2基因扩增。2007年，布朗大学肿瘤研究小组报告了一项针对19名患者的1～2期研究，将曲妥珠单抗添加至标准紫杉醇、卡铂和50.4 Gy放疗中。未报告3级或更差的心脏毒性。ToGA研究是一项关于转移性胃食管癌的随机3期研究，表明曲妥珠单抗添加至化疗中后，总生存期显著改善。这些数据，为肿瘤放射治疗协作组（RTOG）领导的组间3期研究RTOG 1010的开展提供了理论依据。
发表在《Lancet Oncol》的NRG Oncology/RTOG-1010研究，主要目的是确定未经治HER2过表达食管腺癌患者，曲妥珠单抗联合三联疗法（紫杉醇+卡铂+放疗，然后手术）是否能提高无病生存期。
NRG Oncology/RTOG-1010是一项开放标签、随机、3期研究，从美国111家NRG附属机构纳入患者。纳入新诊断的病理学证实的食管腺癌成年人（年龄≥18岁），根据美国癌症联合委员会第7版TNM分期标准，这些患者为T1N1-2或T2-3N0-2期疾病，Zubrod体力状态为0～2。
患者按有无淋巴结病变分层（否vs是[腹腔无]vs是[腹腔有≤2 cm]），并随机分配（1:1）接受每周静脉紫杉醇（1小时静脉给药50 mg/m2）和卡铂（曲线下面积2，30～60分钟内静脉给药）治疗6周，放疗50.4 Gy，共28次（放化疗），然后手术，联合或不联合静脉曲妥珠单抗（第一周4mg/kg，放化疗期间每周2mg/kg，持续5周，术前一次为6mg/kg；术后21～56天开始，每3周6mg/kg，共13次）。
主要终点指标为无病生存期，定义为从随机分组到死亡或首次发生局部区域疾病持续或复发、远处转移或其他原发性恶性肿瘤的时间。采用改良意向治疗法进行分析。
2010年12月30日至2015年11月10日，606名患者参与了HER2评估，203名HER2阳性患者符合纳入标准，并随机分配至放化疗+曲妥珠单抗（n=102）或单纯放化疗（n=101）。
中位随访时间为2.8年（IQR 1.4-5.7）。放化疗+曲妥珠单抗组的中位无病生存期为19.6个月（95%可信区间13.5～26.2），而单纯放化疗组则为14.2个月（10.5～23.0）（风险比0.99[95%CI 0.71～1.39]，对数秩p=0.97）。
放化疗+曲妥珠单抗组，95例患者中41例（43%）发生3级治疗相关不良事件，96例单纯放化疗组患者中有52例（54%）。两组的4级不良事件分别为20例（21%）和21例（22%）。
两组中最常见的3级或更差治疗相关不良事件是血液学毒性（放化疗+曲妥珠单抗组53/95 [56%]，单纯放化疗组55/96[57%]）或胃肠道疾病（28例[29%]vs20例[21%]）。放化疗+曲妥珠单抗组95例患者中有34例（36%）发生治疗相关严重不良事件，单纯放化疗组96例患者中有27例（28%）。
共有8例治疗相关死亡：放化疗+曲妥珠单抗组95例患者中有5例（5%）死亡（支气管胸膜瘘、食管吻合口瘘、肺部感染、猝死和未另行说明的死亡），放化疗组96例患者中3例（3%）死亡（2例多器官衰竭和1例脓毒症）。
因此，对于HER2过表达食管癌患者，将曲妥珠单抗加入新辅助放化疗中无效。曲妥珠单抗并没有导致毒性增加，这表明未来可开展研究考察将其与其他靶向HER2药物联合，或用其他靶向HER2药物治疗食管癌。
据研究人员所知，NRG Oncology/RTOG 1010是首个在HER2过度表达食管癌中评估将曲妥珠单抗添加至三联治疗的研究。结果表明，在预防疾病复发、增加病理学应答或延长总生存期方面，曲妥珠单抗均没有表现出效果。不过，添加曲妥珠单抗后，心脏毒性或其他毒性也没有显著增加。
在乳腺癌中，已经证实，所有荧光原位杂交技术检测HER2过度表达的患者，都可以从曲妥珠单抗辅助治疗中受益；然而，在胃食管癌中，免疫组织化学的解释可能各异。Haffner及其同事对458例HER2过度表达的胃癌患者的评估显示，存在22.7%的不一致率。
有几个因素可以解释本研究的结果，包括肿瘤异质性和耐药的分子机制。已经描述原发肿瘤和同步转移的患者间肿瘤异质性。在对接受化疗和曲妥珠单抗治疗的晚期HER2阳性胃食管癌患者进行的一项研究中，在基线和进展后采集的22对肿瘤样本中，32%的样本发现HER表达缺失。
食管癌的特征是分子改变不同于乳腺癌。已确定乳腺癌和胃食管癌曲妥珠单抗耐药的分子决定因素。HER2二聚化通过MAPK和PI3K–AKT–mTOR途径激活信号。这些途径的改变与曲妥珠单抗耐药有关。
例如，PI3K途径的激活为抗HER2药物耐药最重要的机制之一。在乳腺癌和胃食管癌的临床前研究中，通过PIK3CA突变体的过度表达，PI3K被激活，赋予曲妥珠单抗耐药性。对65例HER2扩增的胃癌患者进行EGFR、MET、KRAS、PI3K和PTEN的基因组异常评估。结果显示，曲妥珠单抗应答的患者没有一人显示出这些基因的任何异常，而55%的耐药患者显示出异常。无任何分子改变亚组患者的中位总生存期为16.1个月，而至少出现一种分子改变的则为7.6个月。据报道，HER2基因突变可改变受体结构，阻止与曲妥珠单抗的结合。
临床研究表明，食管癌与乳腺癌在靶向HER2方面存在重要差异。几种对乳腺癌有效的药物，在食管癌中无效，包括拉帕替尼、帕妥珠单抗和恩美曲妥珠单抗。
NRG/RTOG 1010正在计划进行实验室相关研究，以确定是否某一患者队列可从曲妥珠单抗添加到三联治疗中获益。为此，正在考虑通过荧光原位杂交技术评估HER2阳性程度和免疫组织化学，来评估结果。EGFR、MET、KRAS、PI3K、PTEN和其他异常的基因组改变，也将通过下一代测序进行评估，以确定没有这些改变的患者是否能从曲妥珠单抗中获益。
未来的策略可能包括研究靶向食管癌患者HER2的新药物。靶向HER2的抗体偶联药物trastuzumab deruxtecan，在转移性胃食管癌中的应答率为51%。对于胃食管癌患者，将PD-1抑制剂添加至曲妥珠单抗中，似乎也是一种有前途的治疗方法。
总之，对于HER2过表达食管癌，在三联治疗的基础上加用HER2靶向治疗曲妥珠单抗无效。需要努力确定预测性生物标志物和耐药的分子机制。这项研究强调，在三联治疗中，评估与HER2靶向治疗和HER2靶向抗体-药物偶合物的联合用药十分必要，包括与免疫治疗联用。
（选题审校：程吟楚 编辑：常路）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）
参考资料：
Lancet Oncol. 2022 Feb;23(2):259-269.
Trastuzumab with trimodality treatment for oesophageal adenocarcinoma with HER2 overexpression (NRG Oncology/RTOG 1010): a multicentre, randomised, phase 3 trial
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35038433/
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