对于程序性细胞死亡配体-1（PD-L1）肿瘤比例评分（TPS）≥50%的非小细胞肺癌（NSCLC）患者，帕博利珠单抗单药治疗以及免疫检查点抑制剂（ICIs）联合化疗已获批作为一线治疗，但这两种治疗策略之间的选择尚不清楚，需要有效的生物标志物来指导最佳治疗选择。
2023年7月，发表在《JAMA Netw Open》的一项研究发现，质子泵抑制剂（PPI）用药史可能是这类患者治疗决策的重要临床因素。
ICI是针对PD-1或PD-L1的抗体，对各种癌症类型，特别是NSCLC的治疗产生了革命性影响。为了更准确地确定ICI治疗结果，临床生物标志物必不可少。其中一个生物标志物是PD-L1 TPS，它是通过免疫组织化学评估的，与改善治疗结果有关，在临床实践中被广泛使用。在一些临床试验中，与化疗相比，ICI单药治疗PD-L1 TPS高（即≥50%）的晚期NSCLC癌患者显示出更好的结局，并已被批准作为标准的一线治疗选择。此外，KEYNOTE-024试验的长期随访数据显示，该人群的5年无进展生存率（PFS）为13%，5年总生存率（OS）为32%，表明帕博利珠单抗单药治疗的持久获益可能有限，即使在PD-L1 TPS高的NSCLC患者中也是如此。
既往几项3期临床试验报道，无论PD-L1 TPS水平如何，对于没有致癌驱动改变的晚期NSCLC患者，与标准化疗相比，ICI联合化疗表现出更好的结果。此外，与ICI单药治疗类似，一些临床试验的长期随访分析表明，ICI联合化疗的结果也与PD-L1表达有关。此外，由于细胞毒性化疗药物的免疫原性作用，ICI联合化疗可通过ICI增强对免疫应答的调节。然而，在对经验数据和随机临床试验数据进行的汇总分析中，化疗联合ICI的长期获益仍不清楚。此外，在ICI中加入化疗可能会增加治疗相关的毒性作用，这是一个值得关注的问题。因此，对于PD-L1 TPS≥50%的NSCLC患者的最佳治疗方案（即ICI联合化疗vs不联合化疗）存在争议。因此，为了在临床环境中给患者选择最佳的治疗方案，还需要探索其他因素。
既往报告显示，同时使用影响肠道微生物群的药物与ICI单药治疗的阳性结果相关。在这些药物中，PPI用药史和抗生素用药史与接受ICI单药治疗的NSCLC患者较差的预后相关，但那些接受细胞毒性化疗药物的NSCLC患者并非如此。
发表在《JAMA Netw Open》的该项研究，旨在阐明高PD-L1 TPS的NSCLC患者中，同时用药史与ICI联合或不联合化疗治疗结局的相关性，并确定这些临床用药史是否可以作为选择合适治疗方法的生物标志物。
这项回顾性、多中心队列研究在日本13家医院进行，纳入了PD-L1 TPS为50%或以上的晚期NSCLC患者，这些患者在2017年3月~2020年12月接受了帕博利珠单抗单药治疗或ICI联合化疗作为初始治疗。中位（IQR）随访时间为18.5（9.2～31.2）个月。数据分析时间为2022年4月~2023年5月。
用帕博利珠单抗或ICI联合化疗作为一线治疗。
主要分析是在倾向评分匹配后，治疗结果与基线患者特征（包括合并用药史）的相关性。使用Cox比例风险模型来确定患者特征与生存结局的相关性。采用logistic回归分析确定合并用药史与治疗结果和其他患者特征的相关性。
这项研究共纳入425例NSCLC患者，包括271例帕博利珠单抗作为一线治疗的患者（年龄中位数[范围]72岁[43～90]岁；215例[79%]男性）和154例ICI联合化疗作为一线治疗的患者（年龄中位数[范围]69岁[36～86]岁；121例[79%]男性）。
在多变量分析中，帕博利珠单抗单药治疗组PPI用药史与PFS较短独立相关（风险比[HR]，1.38；95% CI，1.00～1.91；P=0. 048），而ICI联合化疗组并非如此。
在有PPI用药史的患者中，ICI联合化疗组的中位（IQR）PFS（19.3个月[9.0至未达到]vs 5.7个月[2.4～15.2]个月；HR，0.38；95%CI，0.20～0.72；P=0.002）和中位（IQR）OS（未达到[9.0个月至未达到]vs 18.4[10.5～50.0]个月；HR，0.43；95% CI，0.20～0.92；P=0.03）均显著长于帕博利珠单抗单药治疗组。
在没有PPI用药史的患者中，中位（IQR）PFS（18.8个月[6.6个月至未达到]vs 10.6个月[2.7个月至未达到]；HR，0.81；95%CI，0.56～1.17；P=0.26）和中位（IQR） OS（未达到[12.6个月至未达到]vs 29.9[13.3～54.3]个月，HR，0.75；95%CI，0.48～1.18；P=0.21）在两组间无差异。
该队列研究发现，对于PD-L1 TPS≥50%的NSCLC患者，PPI用药史可能是其治疗决策的重要临床因素。
据悉，以往没有研究表明，PPI用药史可能是临床上对具有高PD-L1 TPS的晚期NSCLC患者单独使用ICI或ICI联合化疗决策的重要考虑因素。
本研究的重点是合并药物作为与ICI单药治疗效果较差相关的临床因素，为高PD-L1 TPS晚期NSCLC患者选择ICI联合或不联合化疗提供有用的临床生物标志物。与以往的研究类似，本研究观察结果表明，PPI可能与NSCLC患者ICI单药治疗的不利结局相关。而在接受ICI联合化疗的高PD-L1 TPS的NSCLC患者中，既往使用PPI与PFS无显著的相关性。而PPI用药史与ICI联合化疗方案的临床相关性尚不清楚，仍需要进一步的研究来揭示潜在的机制及其影响因素。
本研究还表明，在帕博利珠单抗单药治疗组中，PPI用药史与治疗应答相关，而全身抗菌药物用药史并非如此。这些药物对ICI单药治疗结果的临床影响差异有几个可能的原因：首先，在本研究中，抗生素用药史被定义为首次化疗开始前30天内的用药史，而PPI用药史被定义为一线治疗开始时的PPI用药史。因此，与抗生素相比，PPI在一线治疗期间的持续使用，可能对ICIs的治疗结果产生长期影响。其次，这些药物对肠道菌群的影响程度可能不同。综上所述，在所研究的合并使用药物中，PPI似乎与ICI单药治疗的治疗结果有最大限度的负相关性，但停用PPI可能会逆转治疗应答。然而，还需要进一步的观察性研究来检验这一假设。
既往一项研究显示，在PD-L1 TPS≥50%的的晚期NSCLC患者的前6个月，以及PD-L1 TPS≥90%的晚期NSCLC患者的前12个月，与ICI单药治疗相比，ICI联合化疗与生存获益相关，这表明早期死亡风险较高或ICI单药治疗进展风险较高的患者可能更适合ICI联合化疗，而不是ICI单药治疗。此外，关于OS，本研究中发生的事件数量较少，并且在有PPI用药史的患者中，ICI联合化疗对ICI单药治疗的长期预后的贡献尚不清楚。鉴于此，需要进一步的长期随访研究来阐明这些关联。
本研究强调了一个重要的临床问题，即评估PPI处方的适当性，特别是在使用ICI联合化疗具有挑战性的NSCLC患者中。对于具有高PD-L1 TPS的NSCLC患者，虽然帕博利珠单抗单药治疗和ICI联合化疗是标准的一线治疗，但ICI加化疗是否对衰弱的患者（比如老年患者或ECOG PS较差的患者）安全有效，仍然不确定。相比之下，之前的几项研究显示了帕博利珠单抗单药治疗这些虚弱人群具有有效性和安全性。因此，在临床环境中，对于具有高PD-L1 TPS的衰弱NSCLC患者，帕博利珠单抗单药治疗可能是比ICI联合化疗更合理的治疗选择。考虑到这些临床患者的治疗策略，我们应该认识到PPI使用可能与ICI单药疗法的治疗结局呈负相关性，在开始一线癌症治疗之前，应该评估使用PPI的必要性。
总之，PPI的使用可能是一个重要的临床因素，PD-L1 TPS≥50%的NSCLC患者在选择ICI联合或不联合化疗时应考虑PPI的使用与否。此外，在考虑对ICI 联合化疗具有挑战性的患者的治疗策略时，应在开始一线治疗前评估PPI处方的适宜性和必要性。
（选题审校：何娜 编辑：余霞霞）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）
参考资料：
JAMA Netw Open. 2023 Jul 3;6(7):e2322915.
Concomitant Proton Pump Inhibitor Use With Pembrolizumab Monotherapy vs Immune Checkpoint Inhibitor Plus Chemotherapy in Patients With Non-Small Cell Lung Cancer
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37432682/
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