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丙肝已经能治愈 这部分人捐赠的肾脏能用吗?最新观点来了

肾移植是拯救终末期肾病患者的最佳方法,然而肾源的缺少阻碍了这一救命措施的实施。如何扩大肾源,值得探索。

以往,丙肝感染者捐赠的肾脏常被丢弃。如今,直接作用抗病毒药物(DAAs)的出现,丙肝已是可治愈的疾病,这部分肾源能否利用,已有不少研究进行了考察。2021年4月,意大利学者发表在《Pharmaceutics》一篇综述,梳理了这方面的研究进展,并给出了自己的观点。

丙肝已是可治愈疾病 这些患者捐赠者的肾脏不应再丢弃


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丙肝感染是公认的重大公共卫生问题,全球约3%的人口受到此病的影响。丙肝主要破坏肝脏,慢性丙肝可引起肝硬化、肝衰竭和肝细胞癌。丙肝还可引起肝外表现(约占感染人群的40%),如肾损伤、胰岛素抵抗和动脉粥样硬化加速。

慢性肾病(CKD)患者丙肝感染率较高,约10%的肾移植患者感染慢性丙肝。在许多发达国家,肾移植患者等待肾源的时间一般超过5年;尽管肾移植等待名单上的患者死亡风险正在降低,但每年5%~10%的患者在等待肾脏移植的过程中死亡。

根据美国的器官获取移植网络(OPTN)数据,截至2020年12月31日,美国等待肾移植的患者数为91657人;2019年美国接受肾移植的患者数为23401人。这一差距,解释了肾移植等待时间之长。发达国家为扩大肾源途径探索了众多策略。有建议称,可通过利用高龄捐赠者、循环系统死亡后捐赠、公共卫生服务等方式,增加捐赠者库,这增加了风险捐赠者的数量。

过去,丙肝病毒血症患者捐赠的肾脏一直未充分利用,许多被丢弃,少数移植给了丙肝阳性受者。在过去几年中,因各种原因,包括最近针对丙肝病毒的直接作用抗病毒药物获批,开始探索将丙肝阳性患者捐赠的肾脏移植给未感染丙肝者。

DAAs的出现已使丙肝成为一种可治愈的感染,95%以上的患者可出现持续病毒应答,甚至在实体器官移植受者中也是如此。为预防丙肝病毒血症的肾源使受者发生丙肝感染,应考虑多种方法,包括:“先发制人”(一旦受者确诊病毒血症,肾移植术后早期就开始DAAs抗病毒治疗)、预防性治疗(移植前开始DAAs)或延迟治疗(肾移植后数周或数月开始DAAs)。

意大利研究者对大量的相关文献进行回顾,评价接受丙肝病毒血症患者捐献的肾源进行肾移植的利弊,并梳理了这一领域的最新研究进展。该综述2021年4月发表在《Pharmaceutics》。

丙肝阳性肾源早期证据:尽管死亡风险高 但可减少肾移植等待时间


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有研究证实,与丙肝阴性肾移植受者相比,肾移植后持续丙肝复制患者的存活率较低。但是,对于感染丙肝的终末期肾病患者,肾移植后的存活率好于继续接受常规透析。因此,感染丙肝的终末期肾病(ESRD)患者的最佳选择仍是肾移植。

丙肝感染者捐赠的肾脏未得到充分利用,被丢弃的可能性很高,或者将其一直给已经感染丙肝的肾移植受着。

一些研究者报道了将丙肝阳性肾源移植给同样丙肝阳性的受者的数据,短期内没有观察到对患者和移植物存活率有负面影响,但是等待肾移植的时间减少了。

Cohen及其同事利用国家肾移植登记数据,建立了一组倾向评分匹配的丙肝阳性受者,将接受丙肝阳性者提供的肾脏与接受丙肝阴性者提供的肾脏进行了比较。研究者观察到,肾移植患者接受丙肝阳性者提供的肾脏,死亡风险较高,其危险比(HR)为1.43,移植物丢失风险也较高,HR为1.39。该研究的结论是,使用丙肝阳性者捐赠的肾脏可以缩短肾移植等待的时间,优化所有肾移植候选人器官的使用。然而,对潜在的受者,需要告知其接受丙肝血清阳性者捐赠的肾脏相关的高风险。

丙肝抗体阳性肾源  需根据丙肝RNA阳性与否区别对待


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上述研究没有对病毒血症(丙肝RNA阳性)与非病毒血症(丙肝RNA阴性)丙肝抗体阳性肾源进行区分,有局限性。

目前,美国公共卫生服务指南建议,在器官采购前对所有器官进行丙肝核酸检测(NAT)。丙肝抗体阳性患者发生活动性感染,血清中可检测到丙肝RNA。因此,NAT用于评估是否发生活动性丙肝感染。

血清学检测用于检测血清中的抗-丙肝抗体,并对过去或现在的丙肝感染作出诊断。与血清学检测相比,NAT检测将感染与检测出丙肝之间的“窗口期”从大约70天缩短到3~5天。现在很明确,肾移植传播丙肝病毒的风险与是否存在丙肝病毒血症(丙肝RNA)相关。

美国移植学会最近召开的一次关于在实体器官移植中使用可检测血清丙肝 RNA捐赠者的共识会议,建议将“丙肝阳性捐赠者”一词替换为“丙肝病毒血症捐赠者”。血清中无丙肝RNA的捐献者无病毒残留,无传播风险;将血清中未检测到丙肝-RNA的肾源进行肾移植,是安全的。

DAAs、丙肝和肾移植


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在DAAs出现之前,丙肝的标准治疗是聚乙二醇干扰素(peg-IFN)联合利巴韦林治疗24或48周。然而,基于干扰素的治疗方案治愈率有限(50~60%),肾移植后耐受性差,原因是其免疫调节特性增加了急性排斥反应的风险。

近期的美国肝病研究协会/美国传染病学会(AASLD/IDSA)指南,对于晚期慢性肾病(CKD 4/5期)移植了丙肝感染肾源的患者(伴或不伴代偿性肝硬化),推荐一些DAA联合用药方案,多数为口服、无干扰素和无利巴韦林方案。

丙肝阳性/NAT阴性(丙肝 RNA阴性)肾源的肾移植研究进展


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丙肝抗体血清学检测阳性,但NAT检测阴性的肾脏捐赠者,可能与丙肝 RNA清除有关,或是自发清除,或是抗病毒治疗诱导清除。另外,丙肝抗体阳性/丙肝RNA阴性个体,也可能是抗体假阳性或NAT假阴性。这部分肾源传播丙肝的风险很小,但确实也存在风险。

如果丙肝抗体阳性/NAT阴性供者肾源传播给肾移植患者丙肝,应立即进行DAAs抗病毒治疗。需要进行前瞻性研究,以了解如何对接受丙肝抗体阳性/NAT阴性供者肾移植的患者进行移植后监测。

丙肝阳性/NAT阳性(丙肝 RNA阳性)肾源的肾移植研究进展


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丙肝病毒血症捐赠者的肾源移植给未感染丙肝者,有一小部分研究正在探索。供肾中残余血液和体液中的丙肝病毒,移植时会迅速感染受者。用DAAs早期抗病毒治疗可能抑制丙肝病毒的生命周期,防止感染丙肝后的病毒复制和传播。

对于所有丙肝基因型,即使是晚期CKD患者,也应采用安全有效的治疗方案。

但相关研究提示,预防性DAAs治疗可显著减少肾供体丙肝向受者传播,但SVR没有达到100%。

丙肝/NAT阳性供体肾移植的利弊分析


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DAAs提供了扩大肾移植供体来源的机会;然而,肾移植术后开始DAA治疗的最佳时机仍有争议。不良事件的发生率与各种因素有关,包括病人的选择等;尽管如此,在肾移植后早期未给予DAAs时,AEs的发生率更高。

先发制人和预防性治疗这两种方法,在“现实世界”中不易复制,DAAs治疗可能面临保险拒赔的可能。

最近,市场上推出了具有泛基因型活性的新型DAAs联合用药方案, GFR<30ml/min/1.73m2的患者也可使用,这对供体基因型数据不可用的情况有帮助。

Potluri及其同事使用OPTN登记数据观察到,丙肝阳性受者中,丙肝病毒血症肾源和非丙肝病毒血症肾源的结局(移植后12个月的eGFR)没有差异,分别为66.3±18.7和67.1±22.5 mL/min/1.73 m2(NS)。丙肝病毒血症肾源移植给丙肝血清阴性和丙肝血清阳性受者的12个月eGFR无差异,分别为66.5±18.8和71.1±18.9ml/min/1.73m2(NS)。

这些发现清楚地支持了这样一种观点,即使用丙肝病毒血症供体的肾源,可能以安全有效的方式扩大肾池。

丙肝感染者肾源肾移植观点总结


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合并活动性丙肝感染的终末期肾病患者的首选治疗仍是肾移植。目前,使用丙肝病毒血症捐献的肾源进行肾移植受到多种因素的推动,包括肾供体短缺和DAAs可及。丙肝病毒血症供体的肾源移植给无丙肝受者,有可能扩大肾源来源,减少肾移植的等待时间。最近发表的一些研究支持了这种策略。

将丙肝病毒血症的肾源移植到未感染丙肝的受者,应根据研究方案,应尽早给予抗病毒治疗,以降低移植后感染丙肝的风险。对eGFR低于30ml/min/1.73m2的患者,应用泛基因型DAAs联合用药方案,有助于将丙肝病毒血症供体的肾源移植到未感染丙肝的受者。

(选题审校:门鹏   编辑:丁好奇)

(本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校,环球医学资讯编辑完成。)

参考资料:

Pharmaceutics. 2021 Apr 6;13(4):496.

Updated View on Kidney Transplant from HCV-Infected Donors and DAAs

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33917382/

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