众所周知,宏观的生物性状受到分子层面的机制调控,结构生物学的任务就是研究生物大分子三级结构的作用机制与原理,使用应用结构生物学方法将有助于药物的高效研发。
研究已知蛋白的一个标准方法是X射线衍射法,首先纯化蛋白利用蛋白质单晶的X射线衍射图谱得到电子密度,从而将各个衍射斑点与多肽单元对应,分辨率越高,结果正确率就越高。
在获取纯化的蛋白质后,结晶时应该避免双晶与多晶的形成。由于某些柔性较高的蛋白质难以得到单晶,三埃及以下的分辨率曾是很难达到的,而这一技术瓶颈也被冷冻电镜技术攻克。冷冻电镜不需要获取晶体,可以鉴定很大的蛋白质,也不要求构象均一。冷冻电镜有两种方法:单颗粒分析与断层扫描,前者分辨率可达到原子级,后者则能够获得更有生物学意义的结构。
研究药物在细胞中作用的靶位点,将有助于对药物进行定向的改进,降低其毒副作用。利用自由电子激光时间分辨技术,可以在皮秒级别获取生物分子的结构。
在中药研究中,青蒿素的发现是一个很著名的例子。而时至今日,现代的网络药理学技术已经能够利用数据库进行综合的筛选与优化,从而建立数据网络。因此,结构生物学方法将有助于中药的现代化,目前的主要困难是中药的靶位点的确定。
蛋白类药物是非常有前景的药物,包括胰岛素、单克隆抗体、重组疫苗等,相比于传统的小分子药物,它们具有更强的特异性,并具有低毒性、效果显著等特点。
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