仿制药杂质研究

随着跨国公司的一批专利药都将到期，仿制药市场发展空间迅速增大，针对巨大的仿制药市场，许多国家相继出台政策，鼓励相关仿制药产业快速发展，我国也有越来越多的企业加入到仿制药的行列。然而目前，在仿制药的研究方面，国内的仿制药与欧美等发达国家的原研药尚存在一定差距。这种差距不仅体现在特殊制剂技术的研究与应用水平方面，还表现在原料药与制剂的杂质（即有关物质）的研究与控制。如何缩小进而消除这种差距，提高国内仿制药的质量，是药品研发者和审评者需要共同面对和思考的问题。

1杂质概念

杂质是除活性成分外的其他成分的总称，具体包括有机杂质、无机杂质、残留溶剂。无机杂质和残留溶剂的研究及检测方法相对比较成熟，方法的通用性比较强，控制标准也比较明确，从技术审评实践来看，无机杂质和残留溶剂在申报注册药物中已得到了较好的研究与控制。与无机杂质及残留溶剂比较，有机杂质（即有关物质）的研究与控制要复杂得多，在杂质的分离鉴定、杂质来源分析、杂质安全性研究、杂质限度确定等方面，都需要结合药物的结构特点、制备工艺、贮藏稳定性、临床应用特点等进行大量的深入细致的研究工作。从有机杂质来源分析，主要有两个途径（图1），一是工艺杂质；二是药物降解（包括原料药和制剂）。

图1 有机杂质潜在来源示意图

2工艺杂质

工艺杂质主要是从原料药、反应物及试剂中混入的以及工艺过程中引入的杂质，包括未反应的反应物、中间体以及副产物等，这部分杂质直接与原料药的制备工艺相关，通过对制备工艺的分析，基本可以确定工艺杂质的情况。例如，EP 8.0收载塞来昔布标准中的杂质A就是合成原料引入的苯环间位甲基的异构体杂质（图2）随主成分一同进行后续反应而产生的工艺杂质，其结构和性质与主成分非常接近，很难清除，因此作为特定杂质规定限度为0.4%。

图2 塞来昔布和EP杂质A的结构图

3降解杂质

有机杂质除原料药引入之外，还有制剂制备和贮藏过程中产生的降解产物，如水解、氧化、开环、聚合等反应产物，与药物的结构特征密切相关。一般可通过强制降解试验进行分析，考察药物在酸、碱、高温、高湿、光照、氧化等因素影响下的降解产物；必要时进行以上因素综合存在时的强制降解试验，可进一步分析药物可能产生的降解产物。以依那普利的降解过程为例（图3），在溶液以及固体状态下的降解途径主要是水解降解，在酸碱条件下首先是酯键的水解；如果条件剧烈，进一步发生酰胺键的水解反应；在酸水解、固体湿热条件下，还可见到内酰胺环合的降解产物。制剂中的降解产物，除原料药单独存在时的降解产物外，还要关注药物与辅料间是否发生相互作用引起药物的降解，以及制剂制备过程可能引起的降解。另外，对于复方制剂，还要关注各主药间是否会发生相互作用。在原料药进行强制降解试验的基础上，用制剂进行强制降解试验，可进一步了解药物与辅料之间的相互作用。

图3依那普利降解杂质分析图

4我国仿制药杂质研究中面临的常见问题

4.1杂质风险控制意识不足

就药品质量控制发展趋势而言，杂质研究与控制是掌控药品安全性风险的有效手段，是药品质量标准中的必设项目。但是，目前国内仿制药申报中“仿品种就是仿标准”的意识仍然存在，未对杂质进行有效控制的情况时有发生。

4.2“仿标准”而不是仿“品种”

部分品种的国家标准中有已知杂质检查项，提示了药品中可能存在的杂质，通过其质量标准，固然可得到更多的已知杂质信息。如英国药典（BP）收载的酒石酸美托洛尔质量标准中明确了12个已知杂质， 其中既有工艺杂质，也有降解产物，基本涵盖了酒石酸美托洛尔在常用制备工艺和贮藏条件下可能出现的杂质。但有时明确的杂质检查项却可能是原研药厂家故意放出烟雾弹，导致有的药物是不可能在效期内同时检出标准中报告的多个降解杂质成分的。

4.3 杂质检查方法缺乏针对性

杂质的检查方法缺乏针对性，研究中不知控制何种杂质以及为何控制，同时缺乏安全性数据的支持。

4.4未选原研产品进行对比研究

目前仍有较多仿制药申请未选择原研产品进行对比研究，仅选择国产产品，有些甚至选择质控相对较差的产品作为参比制剂，无法判断与原研制剂的一致性。

5仿制药杂质研究的一些经验总结

仿制药杂质研究中实际存在的问题和困难，对我们分析工作提出了更高的要求，建立可靠的杂质检查方法势在必行。由于杂质的复杂性和多样性，在建立杂质检查方法之前，我们首先需要做大量的工作：考察原研药的杂质谱如何？自身的杂质如何？参考原研药杂质检查方法和限度如何？标准中控制了哪些杂质？这些为我们的方法建立提供了重要的信息，但是不能盲目的简单套用，因为原研药可能标准较低、无杂质检查项或原研药的杂质检查方法无法获得，这时候我们需要对各种因素进行综合考虑。

首先，在立项后，即刻购买原研制剂，至少购买不同时间段的3个批号，研究该时间点的杂质降解情况和含量；取最新一批进行加速或者长期实验，进一步观察杂质降解情况和增长速率并通市场上其他样品进行比较分析；同时要针对仿制药与原研制剂共有的降解杂质谱（仿制制剂的杂质谱应参考原研制剂杂质谱，与原研原料药杂质谱无任何关系），重点关注各国药典原料质量标准中与制剂相同的降解杂质，理清思路；针对仿制药中存在的特有杂质，要把握好研究和控制的度。

其次，要结合杂质的理化特点考虑杂质结构、理化性质、毒性特点，考虑用不同的检查方法（GC-MS、HPLC-PDA、LC-MS、正相、反相HPLC分离技术与检测手段联用等），这是由杂质多样性、复杂性和方法局限性所决定的，单一方法不能满足多个杂质的检测时，可采用两种以上的方法互为补充，从而控制杂质。

最后一点，不能“唯标准”，而是需要对多个批货架期内原研制剂和仿制制剂样品进行谱图分析，从本品原料药的制备工艺、反应机理、制剂的处方工艺、药品结构特点及降解途径等方面综合分析所研发药品中可能存在的杂质组成及杂质来源，有的放矢地开展杂质研究工作。

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