前文《生命之美---David S.Goodsell的手绘细胞水彩画》为大家介绍了Scripps研究所David S.Goodsell教授的手绘水彩画。Goodsell教授用淡水彩的笔触，为大家展现了一个色彩斑斓的微观世界，令人惊叹（参见Goodsell教授网站http://mgl.scripps.edu/people/goodsell/）。
图1. ATP合成酶（分子尺度的发动机）
临渊羡鱼之余，心向退而结网。今天，趁着国庆假期，我们一起来探索一下当PROTAC与Goodsell水彩画邂逅，又会产生如何的火花。
首先来介绍一下PROTAC。PROTAC (proteolysis-targeting chimeras)技术源自于人们对于细胞内的“清洁工”——泛素-蛋白酶体系统的研究。正常组织中，泛素-蛋白酶体系统负责清理细胞中无用或者有害的蛋白，被泛素标记的蛋白进入蛋白酶体被降解较小的多肽、氨基酸以及可以重复使用的泛素，这种像标签一样的泛素(ubiquitin，Ub)也被形象地称为“死神之吻”，研究发现，参与降解过程的酶包括泛素活化酶(E1)，泛素结合酶(E2)、泛素连结酶(E3)等。2004年，阿龙·切哈诺沃、阿夫拉姆·赫什科、欧文·罗斯因发现了泛素调解的蛋白质降解过程而获得了诺贝尔化学奖。
药物研究人员设想，如果能激活泛素-蛋白酶体系统，特异性地清理致癌蛋白，就有望恢复细胞内的蛋白质稳态，阻止癌症的发生和发展。在这样的假设下，PROTAC技术也应运而生。如图2所示，简而言之，人们利用双功能小分子（degrader，紫红色分子）与靶向目标蛋白（绿色）与E3连结酶（蓝色）的双亲结合性质，通过小分子的媒介，使得连接有泛素Ub的泛素结合酶（E2）与目标蛋白空间接近，进而将泛素（黄色）标记到目标蛋白上。多轮泛素化修饰后，目标蛋白被转运至蛋白酶体（红色）被降解，从而使该蛋白在细胞内的含量降低，阻止其参与进一步的生物学过程。作为一种与传统药物“占据抑制”相区别的理念，PROTAC技术代表了一个方兴未艾的热门研究领域，有望为未来疾病治疗提供一条崭新的途径。
图2. PROTAC介导的蛋白降解的发生过程（http://www.kymeratx.com/）
背景知识介绍到此。那么如何绘制一幅Goodsell风的PROTAC示意图呢？以Goodsell的作品为师，下面我们就一步步开始探索吧：
Step：1 资料阅读。科学的严谨性无容置疑是科学可视化最为重要的一条。今天我们所想要表现的PROTAC复合物由E2-泛素复合物、E3(VHL-EloC-EloB-Cul2)复合物和降解目标蛋白Brd4组成，PROTAC小分子MZ1结合于VHL和Brd4之间（Structure, 2017, 25:901–911；NatureChemical Biology, 2017, 13(5):514）。
为了解细胞每种组成成分的真实准确形态，我们需要通过阅读文献资料和观察大分子的X晶体结构，理解PROTAC复合物各组成的空间组合结构。因为目前尚没有完整PROTAC复合物的晶体信息，故我们还需要将各部分晶体在pymol中叠加组合，形成PROTAC复合物的完整形象。
图3. E3(VHL-EloC-EloB-Cul2)-Brd4复合物及E2-泛素复合物。
图4. 小分子MZ1与VHL和Brd4的相互作用。
Step：2 手绘线稿。按照蛋白质表面轮廓绘制线稿。同时，我们将PROTAC小分子在VHL和降解目标蛋白Brd4之间的界面予以特写展示。
Step：3 水彩着色。对复合物各部分选择合宜的颜色。
水彩的透明感是水彩画的特点，因此着色也要从淡色调开始，通过多次堆叠，表现光影效果与浓淡变化。
将蛋白质中的重原子（氧原子、氮原子等）用更深的颜色绘出。
Step：4 墨笔勾线。用细中性笔绘出复合物轮廓。
Step：5 绘制图示。标示复合物各部分的名称。
When PROTAC met Goodsell，一幅Goodsell风格的PROTAC水彩画就诞生了！图中E3复合物由VHL（紫色）-EloC（橙色）-EloB（草绿色）-Cul2（蓝色）组成，小分子MZ1结合于VHL和Brd4（红色）之间，光晕则表现E2(绿色)将泛素（藤黄色）转移到降解蛋白Brd4之上。
通过数天亲测，真心感觉Goodsell作画的不易和付出，绝非简单绘制一幅淡水彩画那么简单，需要付出大量的辛苦和艺术创造来保证其科学性和艺术性。而Goodsell教授在科学研究之余，坚持更新PDB数据库（www.rcsb.org）月度专栏“Molecule of the Month”，更有多本绘画合集出版。令人不觉心生敬意！
好了，国庆假满，相信大家都满满收获。又是工作日，努力工作，加油！
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