导读
目前奥希替尼已广泛用于NSCLC患者的一线和二线治疗，但最终不可避免都会出现耐药的问题，其中最常见的耐药机制是EGFR C797X[1]。随着NGS技术在肺癌诊疗中的应用愈加广泛，越来越多的传统检测方法难以发现和鉴别的罕见突变被不断报道，燃石医学通过与临床专家紧密合作，在罕见变异和潜在耐药机制的探索等方面做了大量研究工作，致力于利用NGS技术为肿瘤精准诊疗提供源源不断的新证据。
苏州大学附属第一医院肿瘤科陶敏教授与燃石医学合作，利用燃石OncoScreen Plus®在一例奥希替尼耐药的肺腺癌患者检测到罕见ROS1融合，采取克唑替尼联合奥希替尼治疗并获益，为奥希替尼耐药后的治疗提供了新的思路，相关研究结果发表在JTO Clinical and Research Reports (JTO CRR）上[2]。
病例介绍
一位51岁无吸烟史男性患者，因持续咳嗽于医院就诊，CT扫描显示右上肺部肿块，行胸腔镜左下叶切除术和纵隔淋巴结清扫术，术后病理诊断为右上肺腺癌，IB期，给予4个周期培美曲塞联合顺铂治疗，术后组织行燃石OncoScreen Plus® 检测发现EGFR L858R突变。2018年10月，CT显示右侧胸腔大量积液，细胞学检查发现恶性癌细胞，提示疾病复发。给予埃克替尼治疗（125 mg tid），获得PR，PFS 4个月。2019年2月，CT显示右侧胸腔积液，细胞学检查发现恶性癌细胞，取胸腔积液行NGS检测发现EGFR L858R和T790M突变，给予奥希替尼（80 mg/天）治疗，获得PR。2019年7月疾病再次进展，再次行NGS检测发现EGFR L858R突变和TPD52L1-ROS1融合（16.04%），同时检出MET基因扩增（CN=4.0），通过基因拷贝数分布图进一步分析发现，检出的MET扩增主要由于7号染色体整体拷贝数扩增引起（图1），推测主要耐药机制为ROS1融合。后续给予克唑替尼联合奥希替尼治疗，2个月后患者胸腔积液减少、右腋窝肿大淋巴结消失（图2 C），后续由于严重的胃肠道毒性，患者被迫中止治疗。
图1：MET扩增对应基因拷贝数分布图
图2：（A）患者诊疗经过；
（B）TPD52L1-ROS1融合IGV图；
（C）联合治疗前后CT图（红色箭头指示病灶位置）
小结与启发
奥希替尼耐药机制和治疗思路的探索是临床越来越关注的问题，在AURA系列研究中，EGFR C797S，MET扩增，KRAS突变等被确定为奥希替尼的耐药机制[3]。然而有关奥希替尼耐药后出现ROS1融合的治疗数据报道较少[1-4]。本案例中，我们在一例奥希替尼耐药的肺腺癌患者检测到罕见ROS1融合，即TPD52L1-ROS1重排，TPD52L1是非常罕见的ROS1融合伴侣，2016年曾在一例肺腺鳞癌患者检测出TPD52L1-ROS1融合，但未报道可供参考的治疗方案[5]。在这种情况下，本案例采取克唑替尼联合奥希替尼治疗并获益，这是首个克唑替尼联合奥希替尼对奥希替尼耐药后检出TPD52L1-ROS1融合临床治疗有效的报道，也为后续此类罕见耐药机制的临床治疗提供了宝贵的参考。
值得一提的是，该病例完整地记录了一例晚期肺腺癌患者，通过NGS检测，从EGFR L858R→EGFR L858R+T790M 突变→EGFR L858R+ TPD52L1-ROS1融合的分子病理变化过程，依据分子机制变化，可以为患者提供个性化治疗方案。
本案例也启示我们，EGFR-TKI耐药后精准的检测技术是寻找临床应对策略的基础，通过NGS技术有助于识别基因型和/或表型标记分析耐药机制，帮助临床准确获得更多罕见变异信息，促进靶向治疗在肿瘤治疗实践中的利益最大化。
专家介绍
陶敏 教授
苏州大学附属第一医院肿瘤科主任医师、教授；
中国抗癌协会大肠癌专业委员会常务委员；
中国生物医学工程学会肿瘤分子靶向治疗专业委员会常务委员；
江苏省免疫学会肿瘤免疫专业委员会副主任委员；
江苏省抗癌协会常务理事；
江苏省抗癌协会肿瘤微创治疗专业委员会副主任委员；
主持国家自然科学基金项目1项、省部级科研项目2项、厅市级科研项目4项，参与“十二五”国家科技项目和国家自然科学基金重大研究计划项目各1项。先后在国内外核心期刊上以第一作者或通讯作者发表论文60余篇， 其中11篇为SCI收录。
参考文献
[1] Tang ZH, Lu JJ. Osimertinib resistance in non-small cell lung cancer: mechanisms and therapeutic strategies. Cancer Lett. 2018;420:242–246.
[2] Xu C, Li D, Duan W, et al. TPD52L1-ROS1 Rearrangement as a new Acquired Resistance Mechanism to Osimertinib that responds to Crizotinib in combination with Osimertinib in Lung Adenocarcinoma[J]. JTO Clinical and Research Reports, 2020.
[3] Ferrara R, Mezquita L, Besse B. Progress in the management of advanced thoracic malignancies in 2017[J]. Journal of Thoracic Oncology, 2018, 13(3): 301-322.
[4] Tang, Zheng-Hai, and Jin-Jian Lu. Osimertinib resistance in non-small cell lung cancer: Mechanisms and therapeutic strategies. Cancer letters, 420 (2018): 242-246.
[5] Viola Weijia, et al. TPD52L1-ROS1, a new ROS1 fusion variant in lung adenosquamous cell carcinoma identified by comprehensive genomic profiling. Lung cancer 97 (2016): 48-50.
关于燃石医学
燃石医学（纳斯达克代码：BNR）成立于2014年，公司使命为“用科学守护生命之光”，专注于为肿瘤精准医疗提供具有临床价值的二代基因测序（NGS）。公司业务及研发方向主要覆盖：1）基于NGS的肿瘤患病人群检测，累计检测样本超过27万例，在中国拥有领先的市场份额；2）基于NGS的癌症早检，目前已经进入临床验证阶段。燃石医学于2018年7月获国家药品监督管理局（NMPA）颁发的中国肿瘤NGS检测试剂盒第一证，在体外诊断领域具有里程碑式意义。实验室获得广东省临检中心颁发的“高通量测序实验室”技术审核，以及美国CLIA和CAP实验室质量体系资质认证。公司将继续致力于开发创新可靠的NGS检测产品，推动肿瘤精准医疗领域的发展。
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