机器学习再做贡献! 斯坦福大学研究团队实现无创早期肺癌筛查

早筛网讯：根据9月15日发表在《自然》杂志上的一项研究，斯坦福大学的研究人员开发了一种机器学习方法，能够对早期肺癌患者进行识别和筛查。这种方法基于对血液样本（液体活检）中肿瘤来源DNA的检测，这意味着对肺癌高风险人群的筛查是早期和非侵入性的。

在传统的肺癌筛查中，一般建议高危人群进行CT扫描。这种模式已被证明可以减少肺癌相关的死亡。然而，由于费用高，筛查项目少，以及对假阳性的担心，这种筛查的使用率并不高。即使在美国，也只有约5%的符合条件的人会通过CT扫描进行肺癌筛查。

基于液体活检技术的血液检测是目前流行的一种新的癌症检测方法，但大多数液体活检的适用对象往往是晚期癌症患者。毕竟，这些群体血液中肿瘤相关的DNA标志物水平比早期患者要高。

在《自然》杂志9月15日发表的最新论文中，斯坦福大学的Maximilian Diehn及其同事优化了现有的用于评估循环肿瘤 DNA (ctDNA) 的测序方法。

他们改进了DNA的提取方法，并确定了有望作为有效疾病标志物的基因变化。研究人员用这种方法表明，尽管ctDNA在早期肺癌患者的血液中含量非常低，但它是一个强有力的预后指标。

研究人员随后使用这些数据改进了一种机器学习方法，该方法用于预测血液样本中肺癌来源的 DNA 的存在。在由104名早期非小细胞肺癌患者和56名匹配的对照组组成的初始样本中，该方法可以区分早期肺癌患者与风险匹配的对照组；在另一个由 46 名病例和 48 名对照组组成的独立验证队列中，研究人员证实了上述结果。

值得关注的液体活检

近年来，癌症液体活检的表现引起了人们的特别关注。作为体外诊断的一个分支，液体活检可以通过无创采样减少检测风险，具有高效、准确、经济的特点。

即使不进行治疗，癌细胞在正常情况下也会继续分裂和死亡。当癌细胞死亡时，它们会将 DNA 片段释放到血液中。学会读取这些信息可以让临床医生快速、无创地监测肿瘤的存在和大小、患者对治疗的反应以及肿瘤面临治疗的时间和发展变化。

目前，液体活检的检测对象包括循环肿瘤细胞（CTCs）、循环肿瘤DNA（ctDNA）、循环RNA（circulating RNA）和外泌体。其中，ctDNA因其广阔的研究前景而受到越来越多的关注。ctDNA（循环肿瘤DNA）是一种具有特征标志物的游离DNA（cfDNA），可以通过高通量测序技术进行定性、定量和追踪。

目前已经发现的ctDNA的特征性指标包括位点突变、核糖体占有率和甲基化修饰差异。基于这些指标的差异，可以进行肿瘤的早期诊断、肿瘤发展和疗效的动态监测、耐药性检测、复发风险评估和预后预测等。

美国斯坦福大学的Maximilian Diehn教授曾经说过，ctDNA不仅可以诊断实体瘤，还可以监测治疗反应、检测小的残留病灶，并针对耐药突变进行治疗。它可能是首选的非侵入性肿瘤筛查方法。“这个领域令人兴奋的事件之一是ctDNA可以应用于许多不同的临床情况”。

分子技术和机器学习的结合

在这项最新研究中，研究人员介绍了一种通过深度测序分析ctDNA的方法（CAPP-Seq），以更好地实现早期癌症筛查和个性化分析。

研究人员发现，虽然早期肺癌的ctDNA水平很低，但在大多数患者接受治疗之前，ctDNA就已经存在，而且它的存在具有很强的预后意义。

由 Maximilian Diehn 和 Ash Alizadeh 领导的团队进行了这项研究

研究人员还发现，肺癌患者的cfDNA中的大多数体细胞突变反映了克隆性造血突变（突变来自白细胞）并且是非复发性的。与肿瘤来源的突变相比，克隆性造血突变发生在更长的 cfDNA 片段中，并且缺乏与吸烟相关的突变特征。

结合这些发现和其他分子特征，研究人员开发并前瞻性地验证了一种名为 “lung cancer likelihood in plasma, lung-clip”的机器学习算法，它可以很好地将早期肺癌患者与风险匹配的对照组区分开。

血浆肺癌可能性示意图（Lung-CLiP）

研究人员表示，这种非侵入性肺癌筛查方法将改进的分子技术与机器学习相结合，以检测血液样本中肺癌细胞来源的cfDNA的存在，可以使用血浆检测出相当一部分的早期肺癌。

而且，与之前试图开发泛癌症筛查分析的液体活检研究不同，研究人员把重点放在了非小细胞肺癌上，利用肺癌的独特特征减少了检测结果中不明的混杂因素和影响。

此外，与以往不进行验证或使用对照组交叉验证的研究不同，该研究使用了独立验证来避免模型过度拟合导致过于乐观的结果的可能性。

研究人员认为，Lung-CLiP 的一个潜在应用是对高危人群进行初步筛查。阳性患者可进一步检测确诊。这可能会增加每年肺癌筛查的数量，从而挽救更多生命。