来 源：林闪闪，王梦娇，许金国，皮文霞，潘林梅，毛春琴，陆兔林．桑叶化学成分与药理作用研究进展及其质量标志物预测分析 [J]. 中草药, 2023, 54(15):5112-5127.
桑叶为桑科植物桑Morus alba L.的干燥叶，是常用的大宗中药材品种，1993年国家卫生部认定桑叶为首批药食同源的中药材，其在普通食品及保健品领域的应用也越来越广。桑叶最早收载于《诗经》，在《神农本草经》中列为中品，桑叶主除寒热、虚寒[1]。传统中医药理论中，桑叶归肺、肝经，《本草纲目》记载：“其性寒，味甘苦，具有疏散风热、清肺润燥、清肝明目之功效，常用于风热感冒、肺热燥咳、头晕头痛、目赤昏花等”，应用历史悠久。现代药理研究表明，桑叶具有抗炎、抗氧化、抗肿瘤、降血糖、调血脂、护肝脏、护心脏等多种药理作用[2]。
中药特征效应成分及其含量是鉴别中药材真伪、评价品质优劣、制定质量控制标准的重要依据，高品质中药是临床应用中安全有效的前提。受产地、品种、采收时期、贮藏、提取等多种因素影响，桑叶所含化学成分的种类和含量存在差异，因而进一步影响桑叶的药效。《中国药典》2020年版中桑叶含量测定指标是芦丁，较为单一，且与药理作用关联性不强，因此亟待探索一种更加系统而全面的方法整体评价和控制桑叶的质量。
全世界有30多种桑属植物，广泛种植于热带、亚热带和温带地区，分布于印度、中国、日本、北非、南欧等地[5]，在Web of science中的核心期刊中，对2009—2019年有关桑叶文献报道借助文献在线分析平台进行文献计量分析，对桑叶在全球区域的研究范围及各国之间的科研相互合作进行了比较，该平台主要是对Citespace的简化，分析结果具有可靠性，可视化图见图1，结果显示我国是研究桑叶最多的国家，其次是韩国和巴基斯坦，世界范围内多个国家应用这味药材。
我国是桑树的发源地也是桑树的最大生产国，在全国各地均有分布，从最西的新疆喀什市到最东的吉林和龙县，从最南的海南三亚市到最北的新疆维阿勒泰市，所跨经纬度73°20′～129°24′（E）和18°25′～47°86′（N），其中，重庆南部、湖北南部、湖南西北部、贵州中南部、云南东部和广西西部桑属种植较为多样化[6]，我国的种植面积有100万hm2，居于世界首位[7]。其中药用桑品种主要有桑、黑桑、白桑、华桑、基隆桑、鸡桑、长穗桑、蒙桑等，基原较为复杂，值得深入探究不同基原的异同。
桑叶中化学成分主要有黄酮类、生物碱类、氨基酸类、多糖类等，其中黄酮类、生物碱类、多糖类化合物为桑叶的主要药效成分。分析中国知网1980—2019年对桑叶成分的353篇具体研究，可见成分研究热点主要集中在黄酮类、生物碱类和桑叶多糖，分别占研究总数的24%、37%、17%，见图2。
基于Web of science和文献计量分析在线平台对2012—2020年SCI收录的桑叶关键词报道文献进行汇总分析，发现以血糖、抗氧化、炎症、肥胖为主题词的药理作用研究较多，见图8。Thaipitakwong等[47]对近20年桑叶的化学成分及临床药理作用进行了综述，表明桑叶具有多种抗心血管风险的有益作用，包括抗高血糖、抗高血脂、抗肥胖、抗高血压、抗氧化、抗炎、抗动脉粥样硬化和心脏保护作用。本节从桑叶的传统功效出发，用现代药理研究思路就其解热镇痛抗炎、降血糖、调血脂、抗氧化、抗动脉粥样硬化等药理机制进行分析。
通过副伤寒甲乙杆菌疫苗引起的发热和醋酸诱发的扭体实验观察发现，桑叶甲醇提取物主要是通过抑制前列腺素的合成实现外周镇痛。对于CFA诱导的慢性关节炎，主要是通过降低血管通透性和抑制COX或LOX途径而抑制急性炎症反应，从而显著降低体液免疫应答[48]。
桑叶水提物对碘乙酸钠诱导的骨关节炎大鼠模型软骨降解和炎症反应具有保护作用，改善骨关节炎大鼠血清基质金属蛋白酶-13和软骨寡聚基质蛋白、II型胶原C-端肽2个骨关节炎诊断和进展的生物标志物水平，抑制白细胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）、IL-6和肿瘤坏死因子等促炎性细胞因子的产生[49]。说明桑叶的水提物、甲醇提取物针对不同病理模型，均可发挥解热、镇痛、抗炎作用。
以桑叶多糖、多酚、生物碱、黄酮类为主要研究对象，通过测定糖尿病动物模型的血糖、低/极低/高密度脂蛋白、胰岛素、胆固醇和胰岛直径等指标，发现桑叶不同提取物治疗的糖尿病组血糖及其他指标均降至对照组水平。糖尿病组胰岛直径和细胞数减少，桑叶提取物治疗后均达到对照组水平，桑叶各提取物对糖尿病大鼠有一定的治疗作用，并能恢复细胞数量的减少[50]。其作用机制分别涉及多条通路。
葡萄糖苷酶可以水解碳水化合物的糖苷键，形成单糖、低聚糖或糖缀合物，进而被人体吸收进而升高血糖。桑叶中主要的活性物质多糖、生物碱、黄酮均可以作为α-葡萄糖苷酶抑制剂，降低肝组织中葡萄糖-6-磷酸激酶的活性，竞争性抑制碳水化合物底物与α-葡萄糖苷酶的结合，延迟胃肠道葡萄糖的吸收，降低淀粉降解为葡萄糖的速率，减缓胃肠道葡萄糖的吸收，从而降低餐后血糖水平，此外，可通过抑制α-葡萄糖苷酶分解代谢，减缓小肠内碳水化合物的分解，从而延缓对葡萄糖的吸收速度，抑制餐后血糖和胰岛素的增加[51]。
口服葡萄糖耐量试验和静脉葡萄糖耐量试验研究发现，生物碱中代表性成分DNJ是通过对肠道葡萄糖吸收抑制来降低最大血糖水平，通过qRT-PCR和Western blotting方法，检测到其抑制机制主要是下调小肠SGLT1、Na1/K1-ATP和Glut2的mRNA和蛋白表达，提高肝糖酵解酶（GK、PFK、PK、PDE1 mRNA和蛋白的水平，降低糖异生酶（PEPCK、G-6-Pase）的表达，即DNJ可通过抑制跨上皮葡萄糖运输系统相关蛋白来降低血糖[52]。
桑叶多糖中的MLPs、MRPs和MFPs可上调糖尿病大鼠炎症因子PDX-1、INS-1和INS-2在胰腺中的表达，改善胰岛β细胞的超微结构变化，从而促进胰岛素分泌，抑制β细胞凋亡，增加β细胞计数抑制α-淀粉酶和α-糖苷酶，恢复胰岛素依赖性和非胰岛素依赖性途径中的葡萄糖代谢来降低血糖[53]。
除此之外，桑叶多酚提取物和桑叶多糖中的MLPII可通过上调IRS-1/PI3K/Glut-4的信号传导，使肝葡萄糖代谢和胰岛素信号传导正常化，降低血糖[39,54]。桑叶中黄酮类化合物槲皮素、芦丁具有抗氧化性和金属结合性，它们可减轻氧化应激和螯合氧化还原反应中涉及的微量元素，从而减弱矿物质在组织过剩的负后果，进而减轻糖尿病的症状[55]；桑叶多糖中的MLPII可通过增加胰十二指肠同源盒-1的表达，恢复PDX-1的核定位，改善胰岛素分泌能力，增加胰岛β细胞胰岛素含量，从而反式激活葡萄糖转运蛋白2和胰岛素、葡萄糖激酶的表达[39,56]。
桑叶多糖、生物碱、黄酮类从多条信号通路干预调节血脂代谢。
桑叶提取物中的主要成分槲皮素、咖啡酸、羟基黄素和橙皮苷能有效抑制固醇调节元件结合蛋白和核激素受体过氧化物酶体增殖物激活受体转录因子和脂肪特异性蛋白A-FABP和FAS的表达，抑制3T3-L1前脂肪细胞的分化和诱导凋亡，进而抑制脂肪的生成[57]。
桑叶多糖JS-MP-1可以通过调节MAPKs信号通路诱导前脂肪细胞凋亡，诱导线粒体功能障碍来减少脂肪细胞数量和脂肪质量3T3-L1脂肪细胞的DNA断裂，有效的抑制脂肪细胞增殖，高纯度MLP、MFP50和MFP90可通过降低血清总胆固醇和三酰甘油水平，提高血清高密度脂蛋白胆固醇水平，改善血脂[39]。
Jeszka-Skowron等[58]研究发现桑叶水提物对ABTS的清除率为（72.35＋4.91）%，对DPPH的清除率为（388.12＋10.62）%。提示桑叶抗氧化特性是由于它有防止脂质过氧化和脂肪细胞因子失调，清除自由基的能力。Sun等[59]通过纯化馏分进行分析其自由基清除活性、溶血抑制能力、和细胞抗氧化活性，得到3个新的抗氧化肽-P1、P2和P3，研究表明，总酚的含量与清除自由基活性的关系成正比例，此外其抗氧化活性易受基因、生长环境、提取方法等多重因素的影响。
桑叶提取物富含的多酚类物质，能有效抑制血管平滑肌细胞的增殖和迁移，上调p53肿瘤阻抑蛋白，抑制细胞周期蛋白依赖性激酶和小GTPase和蛋白激酶B/核因子-κB信号传导，从而抑制动脉粥样硬化的发展[60]。
桑叶多酚提取物中的芦丁和槲皮素，具有诱导肝癌细胞凋亡的能力，多酚提取物激活磷酸化AMP依赖的蛋白激酶后，脂肪酸合酶的表达降低，蛋白激酶B随之降低，导致细胞色素c从线粒体膜释放，然后激活的凋亡蛋白酶导致肿瘤细胞死亡[61]。
桑叶中含有的黄酮类化合物，可以通过抗氧化剂的作用起到强有力的神经保护剂的作用，这些抗氧化剂增强了对氧化损伤造成的活性氧的防御能力，增强了对体内脑缺血（如体外）的神经保护作用，减少缺氧葡萄糖缺乏引起的脑缺血和脑内γ-氨基丁酸耗竭，可用于抗神经退行性疾病如阿尔茨海默病和帕金森病[62]。
桑叶中DNJ、酚类化合物和黄酮类化合物可保护心脏结构和功能，对异丙肾上腺素所致心肌损伤有明显的改善作用。与未治疗组相比，治疗组心肌标志物升高水平较低，心肌炎和心肌坏死面积较小，同样，在肌球蛋白诱导的心肌炎模型中，桑叶治疗与心肌组织结构接近正常，没有大量炎性细胞因子和纤维组织浸润，此外，通过逆转心肌的收缩和舒张损伤来维持心脏血流动力学功能，表明桑叶对左心室重构发育的保护作用[47]。
桑叶提取物能够使凝血酶水解纤维蛋白原转化成纤维蛋白过程受到抑制，从而延长血浆部分凝血，凝血酶和凝血酶原的时间，同时，也显著延长去抗凝血酶3和去纤溶酶原血浆凝血酶时间，从而达到抗凝血作用。
此外，桑叶提取物芦丁、桑色素、山柰酚具有抗菌作用，对呼吸道合胞病毒、HSV-1病毒、HSV-2病毒均有明显的抑制作用；桑叶内含物还可以加强肠道蠕动、改善消化系统，在增强免疫美白方面也有显著功效[43]。
桑叶中不同成分组成与结构性质对应于不同的临床应用，分析探讨并制定Q-Marker具有重要的研究意义，旨在从不同角度和不同层次，科学系统地评价出高质量的桑叶饮片，并表征出“异病同治”的不同物质基础组，将现代研究结果与中医药理论体系中的“功效”和“药性”有机结合，为组方、制剂等提供确实依据。结合课题组前期已开展的30余批次不同产地桑叶的HPLC指纹图谱研究、体外调节血糖的研究，运用数据分析软件比对，初步发现寻找桑叶Q-Marker，综合实验及统计软件分析，探索“结构-含量-效应”的相关性、因果性等，确定桑叶类药材Q-Marker，建立全程质量控制体系并指导临床应用。
2020年3月26日，在世界中医药学会联合会主办的中医药参与全球抗疫支持行动中医药抗疫专家经验全球直播中，张伯礼院士在中药新药研发板块中指出：“据广州呼吸疾病国家重点实验室，中科院上海药物所开展体外活性验证发现，桑叶具有较好的抗新型冠状病毒活性，具有强活性的组分化合物。”提示与病毒抑制功效相关的桑叶Q-Marker研究值得深入展开。
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