本文由褚福浩编译，董小橙、江舜尧编辑。
原创微文，欢迎转发转载。
人体肠道内含有超过100万亿个微生物细胞，它们通过与宿主的共生相互作用在人体代谢调节中发挥着重要作用。肠道微生物生态系统改变的与动物和人类的代谢和免疫紊乱的发生密切相关。肠道微生物群与宿主能量代谢，脂质积累和免疫相关联的分子相互作用已经被确认。然而，由于这些疾病病因复杂，将肠道微生物群组成的特定变化与人类肥胖和代谢性疾病的发生相关的确切机制仍不清楚。在这篇综述中，我们讨论关于肥胖和代谢疾病背景下肠道微生物群，宿主能量代谢和免疫系统之间相互作用机制，重点关注是联系肠道微生物-宿主代谢、炎症轴的重要性。最后，我们讨论了旨在重塑肠道微生物生态系统以调节肥胖和相关病症的治疗方法，以及该领域仍然存在的挑战。
论文ID
原名：Impact of the gut microbiota on inflammation, obesity, and metabolic disease
译名：肠道微生物群对炎症，肥胖和代谢性疾病的影响
期刊：Genome Medicine
IF：8.898
发表时间：2016年
通信作者：Jeremy K. Nicholson1,2and Marc-Emmanuel Dumas2
通信作者单位：1. Metabometrix Ltd, Bio-incubator, Prince Consort Road, South Kensington,London SW7 2BP, UK；2. Division of Computational and Systems Medicine, Department of Surgery and Cancer, Faculty of Medicine, Imperial College London, Sir Alexander Fleming Building, Exhibition Road, South Kensington, London SW7 2PH, UK
综述内容
1. 肠道微生物群在人类健康中的重要作用
数以万亿的微生物存在于我们的肠道中，被统称为“肠道微生物群”。 这些微生物通过母婴传播的方式从产前开始在肠道定植。人体肠道微生物的定植在出生后仍在继续，并受到包括孕龄、分娩方式（天然或通过剖腹产）、饮食（母乳喂养或婴儿食品）、卫生和抗生素等因素的调节。出生前3年的环境和饮食对于成人样微生物群的获得和影响免疫和神经系统发育的细菌-宿主共生关系的建立至关重要。在2到5岁之间，人体肠道微生物群会达到成年微生物群的稳定特征。
基因测序数据显示，尽管在健康个体中发现了多种多样的细菌物种，但肠道宏基因组（即肠道微生物群落中的所有基因）都参与宿主的核心功能，比如难以消化的营养物质的消化和降解，以及宿主免疫系统和消化道的发育和刺激[1-5]。肠道微生物群也产生与宿主的代谢相互作用的信号分子 [6-8]，例如，短链脂肪酸（SCFA）是通过肠道细菌发酵膳食纤维而产生的，它们与G蛋白偶联受体（GPCR）的相互作用，影响脂肪细胞和外周器官中的胰岛素敏感性，从而调节能量代谢[9]。在整个生命过程中，肠道生态系统的瞬时变化可导致微生物-宿主共生关系的破坏[10]。由于肠道生态系统在维持宿主生理方面的重要作用，它的改变会引发多种生理障碍，包括低度炎症，代谢紊乱，脂质过度积累和胰岛素敏感性丧失，进而增加了代谢性疾病发生的风险。
肠道微生态研究的重点就是阐明在宿主疾病发生、发展过程中肠道微生物与寄主代谢之间串扰的机制，并揭示了肠道-微生物-宿主-免疫轴的重要性[11]。然而，关键细菌的存在或微生物核心功能的普遍丧失是否是导致宿主代谢和炎症性疾病的主要因素仍然不清楚。在这篇综述中，我们探讨了脂质代谢，炎症，胰岛素信号传导和肥胖之间的复杂机制（如图1）。我们还通过阐释肠道微生物群与宿主能量代谢和炎症途径之间的分子相互作用，讨论其在肥胖和代谢疾病中的影响。最后，我们评估通过调节微生态以预防肥胖相关病症的治疗潜力。
图1 在炎症和新陈代谢中肠道微生物群与哺乳动物宿主之间的相互作用。肠道微生物群可通过与宿主之间的一系列分子相互作用促进宿主胰岛素抗性，低度炎症和脂肪沉积，间接参与肥胖和代谢疾病的发生。
2. 肥胖和代谢综合症
肥胖的主要特征是由能量摄入和消耗不平衡导致的脂肪过度堆积，往往与高血糖，甘油三酯水平升高，高甘油三酯血症，低密度脂蛋白（血脂异常）和高血压等多种慢性并发症有关。符合上述标准中至少三项的患者在临床上被诊断为患有代谢综合征。代谢综合征多由脂肪堆积受损，胰岛素作用和免疫等多种因素复杂组合导致，并增加患2型糖尿病和心血管疾病等代谢性疾病的风险[12]。
2.1在肥胖和代谢综合征的病理生理学中肠道微生物与宿主代谢之间的相互作用
肠道微生物群通过与宿主之间的分子串扰，维持宿主能量稳态和激活宿主免疫功能，也是导致宿主代谢性疾病的关键环境因素[13]。由外部因素引起的肠道微生物组成的变化，可引起肠道细菌与宿主之间的共生关系的显著改变，促使低度炎症的发生，进而导致代谢性疾病的发生[11]。
2.1.1肠道微生物群影响宿主能量摄取和能量稳态
大量证据表明，肠道微生物群有助于宿主能量摄取和脂肪储存[14,15]。在对无菌和常规饲养小鼠的实验研究揭示了肠道微生物群与宿主能量代谢相关的几种机制（如图2）：
（1） 肠道微生物群通过增加小肠绒毛毛细血管的密度以及影响肠道生理和运动来影响肠上皮的发育，从而促进饮食中的热量摄取[4,16]。
（2） 远端肠道中的微生物群将多糖转化为可消化的糖或SCFAs，供结肠细胞和宿主使用[17]。
（3） 肠道微生物群下调肠道中空腹诱导的脂肪因子（FIAF）的表达，促进脂肪细胞中甘油三酯的堆积[9]。
（4） 肠道微生物群抑制骨骼肌，脑和肝中AMPK的表达，下调线粒体中脂肪酸氧化，酮生成，葡萄糖摄取和胰岛素分泌，上调脂肪生成和胆固醇、甘油三酯的合成[14,18]。
（5） 肠道微生物群转化多糖产生的SCFAs，与G蛋白偶联受体（GPCRs; GPR41，GPR43和GPR109A）相互作用，促进肠道动力和营养吸收，同时还调节宿主免疫维持结肠健康[19,20]。
（6） 肠道微生物群通过调节FXR，调节胆汁酸合成和肝脏甘油三酯积累，最终促成高脂肪饮食诱导的肥胖[21]。
（7） 肠道微生物群将胆碱转化为三甲胺，影响胆碱合成磷脂酰胆碱，并通过极低密度脂蛋白（VLDLs）间接影响磷脂酰胆碱的产生和肝脏甘油三酯的转运[22]。
图2 在肥胖和代谢综合征中肠道微生物群与宿主之间的代谢和免疫相互作用
2.1.2 肥胖导致肠道微生态发生变化
人体和动物模型的研究均已证明肠道微生物群因肥胖而改变。
动物实验研究发现，与野生型小鼠和体瘦型小鼠相比，瘦素缺乏的ob/ob肥胖型小鼠和高脂肪饮食引起的肥胖型小鼠的肠道微生物群组成中Bacteroidetes和Firmicutes的丰度存在差异，Firmicutes：Bacteroidetes比率明显增加[23]。高脂肪饮食引起的肥胖型小鼠的肠道菌群中Firmicutes：Bacteroidetes比率增加更显著，当恢复正常饮食后菌群的差异也完全被逆转，说明饮食是导致与肥胖相关的肠道微生物群变化的主要因素[24]。通过粪便菌群移植实验发现，与用体瘦型小鼠的粪便微生物群定植的小鼠相比，用肥胖型小鼠的粪便微生物群定植的小鼠体重和脂肪组织数量增加更大。与肥胖型小鼠混养的肥胖型小鼠对比，与体瘦型小鼠混养的肥胖型小鼠的体重增加会降低，其肠道微生物群组成也向体瘦型小鼠肠道微生物群的状态转变。在与体瘦型小鼠混养的肥胖小鼠的肠道微生物群中Bacteroidetes菌的生长被促进，可能与其参与支链氨基酸分解代谢的蛋白质的表达增加和SCFAs的产生增加有关[25,26]。
与体瘦型个体相比，肥胖个体的远端肠道微生物群的存在差异，随着个体在接受限制脂肪或碳水化合物的低热量饮食时体重减轻，Bacteroidetes的相对丰度增加[14]。在肥胖人群肠道微生态群中Bacteroidetes:Firmicutes比例的下降，更有效地水解肠腔中不易消化的多糖，从而获取更多的能量和脂肪[9]。肥胖人群和体瘦人群的肠道微生物群对饮食中的能量含量的反应不同[27]。营养吸收引起体瘦型个体肠道微生物组成的变化，即Firmicutes的相对丰度增加，Bacteroidetes的相对丰度降低[28]。由于饮食调节的干预研究难以开展，饮食，年龄，宿主环境和宿主遗传因素在肠道微生态系统调节中的复杂相互作用尚不完全清楚。但饮食习惯的改变和抗生素的使用改变肠道微生物群，可能是肥胖大流行的主要驱动因素[29-31]。
2.1.3 慢性炎症将肠道微生物群与肥胖和胰岛素抵抗联系起来
肥胖和肥胖相关疾病的一个标志是慢性低度炎症的发生。来源于革兰氏阴性菌的外细胞膜的脂多糖（LPS），也称为内毒素，被认为能引发与肥胖和胰岛素抵抗相关的炎症过程（图3）[32]。
a.LPS通过渗漏的肠紧密连接或渗透乳糜微粒穿过胃肠粘膜，一旦它们到达全身循环，LPS渗入肝脏或脂肪组织，将会引发先天免疫反应[32-34]。LPS透过胃肠粘膜与血浆中的LPS结合蛋白（LBP）结合，激活位于巨噬细胞质膜中的受体蛋白CD14，由此产生的复合物在巨噬细胞表面结合Toll样受体4（TLR4），活化的TLR4介导骨髓分化初级应答基因88（MyD88）依赖性途径的炎症信号，激活下游丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）途径，包括细胞外信号调节蛋白激酶1和2（ERK1/2），c-Jun-N末端激酶（JNK），p38以及IκB激酶复合物抑制剂（IKKβ）等，进而激活如核因子κB（NF-κB）和激活蛋白1（AP-1）等炎症效应因子的基因表达[35]。其中，ERK1/2和JNK也参与胰岛素信号传导途径的诱导。
b. LPS，细胞因子或毒性脂质激活TLR4，TLR2和TLR8等模式识别受体，同时LPS还调节巨噬细胞和树突细胞中存在的核苷酸寡聚化结构域（NOD）样受体，导致硫氧还蛋白相互作用蛋白（由TXNIP编码）的诱导以及核苷酸结合结构域富含亮氨酸的重复序列（NLR）蛋白，衔接蛋白ASC和caspase-1D等效应分子的募集，进而激活白细胞介素（IL）-1β和IL-8等细胞因子[36]。
图3. 促炎性巨噬细胞炎症信号的诱导及其与胰岛素通路的关系。
在健康个体中整体的LPS水平处于低浓度，但在肥胖个体中达到高浓度，称为代谢性内毒素血症[32]。肥胖与代谢性内毒素血症相关的机制如下：高脂肪饮食会引起肠道微生物群改变，增加肠道通透性和细菌代谢物质如LPS的全身水平[32]。此外，过量脂肪摄入会引起餐后肠道乳糜微粒的增加，这有利于LPS浸润到循环中[36]。2型糖尿病患者的脂蛋白代谢受损可降低LPS分解代谢，可能增加内毒素血症的相关炎症[37]。Shi及其同事[50]进一步强调了代谢性内毒素血症在胰岛素抵抗和肥胖的病理生理学中的重要性，缺乏TLR4的小鼠可以抵抗高脂肪饮食诱导的胰岛素抵抗[50]。另一项研究的结果显示，LPS输注到遗传上相同的雄性小鼠中4周后与高脂肪饮食的小鼠都引起同样的体重增加。此外，给予与瘦蛋白缺乏的ob/ob小鼠相同的饮食，免疫蛋白CD14敲除的ob/ob小鼠无法诱导LPS介导的炎症通路，体重增加受到抑制，并且对胰岛素过敏[38]。人体循环内毒素水平在肥胖或葡萄糖耐受不良的个体中增加了20％，与贫血个体相比，在患有2型糖尿病的个体增加了125％[39]。循环内毒素水平也与脂肪细胞中TNF-α和IL-6浓度升高有关[41]。此外，高脂肪或高碳水化合物饮食，而非富含纤维和水果的饮食，能激活全身LPS分泌，以及TLR4，NF-κB和细胞因子的抑制因子（SOC）3的表达，这些因素参与调节胰岛素分泌的途径[41]。总之，上述结果表明LPS介导的炎症途径在肥胖和肥胖相关疾病中的重要作用。
由芳香族氨基酸（酪氨酸，色氨酸和苯丙氨酸）等衍生的微生物代谢产物与宿主信号传导途径相互作用并影响宿主免疫。吲哚是色氨酸衍生的主要的微生物代谢产物之一[42]，由拟杆菌（Bacteroides thetaiotaomicron），变形杆菌（Proteus vulgaris）和大肠杆菌（Escherichia coli）以及其他细菌中的色氨酸酶催化产生[43]。，吲哚吸收后在肝脏中硫酸化，产生3-吲哚基硫酸盐，或可进一步被细菌代谢，产生一系列相关化合物，如吲哚-3-丙酮酸，吲哚-3-乳酸和吲哚-3-乙酸酯等[44]。这些代谢物作用于人体的药理学活性靶标，进而影响人类健康和疾病。其中，3-吲哚基硫酸盐和吲哚-3-丙酸盐与人类宿主中的炎症相关过程存在相互作用[45]。3-吲哚基硫酸盐激活芳烃受体（AhR），从而调节IL-6和P450超家族复合物的CYP1A1，CYP1A2和CYP2S1等几种酶的转录[46]。吲哚-3-丙酸酯是一种孕烷X受体（PXR）激动剂，有益于肠道屏障功能，主要通过上调连接蛋白的表达或下调肠细胞中TNF-α的产生来发挥作用[45]。吲哚-3-丙酸酯通过改善肠屏障通透性，间接地限制抗原和病原体的转运，以及LPS浸润进入循环，因此减少代谢性内毒素血症和宿主炎症[47]。因此，健康或有益的肠道微生物群通过调节肠道生理和LPS浸润，能量摄入，脂肪积累和胰岛素作用来影响宿主的肠道和代谢健康（图4）。
图4. 健康肠道微生物群和生态失调对宿主肠道和代谢健康的影响。
健康的微生物群包括共生体（具有健康促进功能的细菌）和病态生物（可能诱导病理学的细菌）的平衡表示。微生态失调的转变是由于共生体的减少和/或病态生物的增加，并且可能由环境因素（例如饮食，压力，抗生素和感染）引发。低细菌基因计数也与肠道微生物功能和生态失调有关，并且与脂肪积累增加，脂多糖诱导的炎症，胰岛素抵抗，肥胖和代谢综合征有关。具有这些特征的个体更可能发展代谢性疾病（例如糖尿病，心血管疾病和炎性肠病）。
3. 调控肠道微生态的在疾病防治中的潜力
研究肠道微生物与宿主之间的代谢，信号传导和免疫相互作用，以及这些相互作用如何调节宿主的大脑，肌肉，肝脏和肠道功能，提出了治疗性微生物疗法的概念，以对抗或预防疾病[2,8]。特定肠道细菌菌株的筛选和肠道微生态的增强是通过控制能量摄入和减少肥胖和代谢综合征的流行的有前景治疗方法。粪便移植是在抗生素治疗后重塑肠道微生态或帮助对抗致病菌肠道感染的治疗方法，可用于治疗炎症性肠病[48,49]。益生菌和益生元通过补充有益菌或选择性刺激有益菌生长，改善肠道微生态平衡，进而改善肥胖和其他代谢性疾病中肠道微生物与宿主代谢之间的相互作用[50]。益生菌和益生元还通过生成SCFA对啮齿动物的抗炎途径，体重增加和葡萄糖代谢等产生影响[17]。SCFAs与人结肠免疫细胞中的GPCR（例如GPR41和GPR43）相互作用，促进结肠上皮中特定趋化因子的表达[51,52]。SCFAs抑制NF-κB并影响白细胞中促炎标志物如IL-2和IL-10的产生[53]。SCFAs通过增加上皮细胞中PYY和胰高血糖素原的合成以及通过抑制神经内分泌因子如瘦蛋白的表达来增强饱腹感[54]。此外，益生元已被证明可调节老年人的粪便微生物群和免疫功能，并降低超重成人代谢综合征的标志物水平[55-58]。
4.结论与展望
肠道微生物群对肥胖和代谢性疾病的发病机制研究还在深入，无菌动物模型的使用让我们能够更好的建立肠道微生物与宿主生理学之间相互作用的分子基础。通过研究饮食，抗生素，益生菌或益生元等对动物和人类的肠道微生态的调节作用，进一步突出了肠道微生物群的关键调节作用及其对宿主肥胖和代谢性疾病发病的影响。然而，外部因素（如饮食，压力，年龄，药物摄入量和昼夜周期）如何影响肠道微生物组成以及啮齿动物和人类对微生物功能的影响尚不清楚。在未来，有必要在流行病学范围内推广自上而下的分析方法，整合饮食调查问卷的数据，环境因素的数据（如压力或影响昼夜节律的因素）和药物或抗生素使用，以更深入地了解肠道微生物群在人类肥胖症病理生理过程中的作用。结合动物研究，这些综合的流行病学数据分析能够揭示肠道微生物群和宿主代谢轴的关联，并为重塑机体肠道微生态优化治疗方案。利用这些信息，我们希望优化代谢性疾病风险的人群分层，并为制定个性化医疗保健提供新视角。
联系客服
