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人类肠道微生物群落是一个大约由上千种细菌组成的丰富繁杂的生态系统。肠道菌群与宿主互利共生，在多系统发挥着至关重要的作用。目前许多研究表明，肠道菌群紊乱与各种癌症密不可分，干预肠道微生物群可以调节癌症治疗的效果，尤其是免疫治疗。作为干预肠道微生物群的新兴方法，粪菌移植(FMT)指将健康个体的粪便微生物群移植到患者胃肠道内，重建新的肠道菌群，实现肠道及肠道外疾病的治疗。本综述简要回顾了肠道菌群与癌症的相关研究成果，简要分析了近期的研究现状和临床证据，以说明FMT在癌症及其并发症中的潜在应用价值。
论文ID
原名：Fecal microbiota transplantation in cancer management: Current status and perspectives
译名：粪菌移植治疗癌症的现状与展望
期刊：InternationalJournal of Cancer
IF：4.98
发表时间：2019.10
通讯作者：曹海龙
作者单位：天津医科大学总医院消化科
主要内容
1 肠道微生物与癌症的发生
目前，菌群紊乱对肿瘤发生的作用逐渐被阐明。微生物失调和个别细菌可以通过激活致瘤途径、诱发炎症和破坏宿主DNA而诱发肿瘤或促进肿瘤的发生（图1）。一些细菌通过促进β-连环蛋白与E-钙粘蛋白分离，激活β-连环蛋白信号通路导致癌症的发生。菌群失调导致短链脂肪酸的产生减少。菌群失调通过Toll样受体（TLRs）的微生物相关的分子模式刺激炎症的发生，增加细胞产生促炎因子，从而增加癌变几率。有些细菌还能够通过释放特定的代谢物破坏DNA，进而促进癌症的发展。
2 肠道菌群失调与癌症发展
肠道微生物群组成的改变与胃癌、结直肠癌、肝细胞癌、胰腺癌、乳腺癌和黑色素瘤等多种肿瘤的发生发展有关。研究证实，结直肠癌患者的粪便菌群促进了无菌或普通小鼠的肠道肿瘤发生。
越来越多的流行病学证据支持这样一种观点，即长期接触抗生素会改变肠道微生物群的组成和减少其多样性，从而增加患结直肠癌、胃癌、胰腺癌、肺癌、乳腺癌和前列腺癌的风险。但抗生素对癌症的作用仍存在相互矛盾的数据。不同的抗生素暴露（种类、剂量或疗程不同）和受试者可能导致肠道菌群的不同变化，因此导致不同的疾病结果。因此需要进一步的研究来阐明抗生素暴露对癌症患者的影响及其潜在机制。
3 癌症中的特定微生物病原体
目前对某些致癌细菌及其机制的研究主要集中在细胞和动物水平上，包括产生毒性代谢物、肠道微环境的改变、致瘤信号途径的诱导。例如：幽门螺杆菌诱导慢性胃炎和胃癌是通过分泌毒力因子和激活多种促肿瘤信号通路来实现的。肠毒性脆弱类杆菌被证实分泌脆弱拟杆菌毒素促进肠道炎症和损伤DNA，促进结直肠癌的发生。革兰氏阳性机会致病菌Sgg通过β-连环蛋白信号通路促进结直肠癌的发生。致病性大肠杆菌（E.coli）可产生多种毒素促进肿瘤发生。具核梭杆菌（Fn）被报道能促进肿瘤细胞的增殖和侵袭能力，诱导肿瘤细胞自噬，从而增加肿瘤细胞的侵袭能力、耐药性与癌症术后复发率。
4 FMT治疗癌症
FMT与消化系统癌症
胃肠道癌：有证据显示，胃癌的发生与幽门螺杆菌、Fn、胃肠链球菌和微小小单胞菌等细菌密切相关。本课题组首次报道了脱氧胆酸（一种致癌的次级胆汁酸）诱导的肠道菌群失调在大肠癌发展中的促进作用；CRC患者FMT可以促进肠道菌群失衡，促进CRC的形成。
肝细胞癌：肠-肝轴指肠道(包括其中的微生物)与肝脏两者的相互作用。这种相互作用通过血行途径，将肠道中的物质通过门静脉带到肝中，而肝的反馈途径则是将胆汁和抗体分泌进入肠道中。此外，多个动物模型和临床研究已经证了FMT对肝病疾病的治疗作用。据报道，FMT可改善晚期肝硬化患者抗生素引起的微生物失调。此外，FMT可提高晚期肝硬化患者的认知能力，改善生活质量。鉴于治疗慢性肝病的成功，FMT对HCC患者的益处值得关注。
胰腺癌：研究表明健康人和胰腺癌患者的口腔微生物组成显著不同。在胰腺癌组中，放线菌和牙龈卟啉单胞菌显著增加，梭杆菌门和纤毛菌属属显著减少。此外，胰腺癌的预后不佳与梭杆菌相关，提示口腔微生物群有可能作为胰腺癌的无创性和特异性临床诊断标志。胰腺导管腺癌患者粪菌可加速无菌小鼠的肿瘤进展，表明基于微生物群的方案可能有助于胰腺癌的治疗。
FMT与非消化系统癌症
乳腺癌：根据结肠癌和乳腺癌在流行病学特征上的相似性，科学家提出肠道菌群与乳腺癌病因学的假设。乳腺癌患者粪便微生物群多样性显著降低。通过调节菌群，益生菌可以一定程度阻止乳腺癌的发生。到目前为止，肠道菌群与乳腺癌的直接关系研究还相当有限，需要进一步阐明，从而操纵肠道微生物群来治疗乳腺癌。
黑色素瘤：肠道微生物群与黑色素瘤的进展和治疗有关。黑色素瘤的生长和PD-L1的免疫治疗效果在肠道菌群组成不同的两种小鼠（JAX和TAC）体内显示出显著差异。将反应性黑色素瘤患者的粪菌转移给小鼠，发现FMT可以改善免疫治疗的疗效。因此，FMT有希望通过转移有利的肠道微生物群来治疗黑色素瘤。
5 FMT治疗癌症相关的并发症
艰难梭菌感染（CDI）：抗生素相关性腹泻最常见的病因是CDI，艰难梭菌与癌症患者高发病率和死亡率密切相关。化疗、抗生素滥用、医源性感染、免疫抑制等因素使肠道内菌群失衡导致CDI的发生。FMT可以有效治疗复发性CDI，有效解决了病原菌感染问题。FMT已被纳入治疗复发性CDI的指南，其有效率可达90%以上。
放射性肠炎：放射治疗是最成功的癌症治疗方法之一，但它可能会引起诸多不良反应。小肠上皮对辐射具有高度敏感性。放射治疗后，小鼠肠道微生物组分发生了变化。健康小鼠粪便微生物群移植显著缓解了辐射引起的胃肠道综合征，存活率也明显上升。FMT可以通过改变菌群成分起到肿瘤放射治疗的放射防护作用。
移植物抗宿主病：造血干细胞移植（HSCT）导致死亡的主要因素是异体供者的T淋巴细胞攻击宿主健康组织导致的移植物抗宿主病（GVHD）。临床研究发现肠道菌群多样性是异基因HSCT预后的重要因素。FMT对肠道微生物群进行有针对性的修复，可能为GVHD的治理提供一种新的生态策略。
6 FMT的安全性
FMT已被美国食品和药物管理局指定为生物药物。严格要求提供FMT治疗未经伦理许可不允许使用。由于粪便细菌的组成和致病性不明，FMT的安全性仍有争议。对FMT后的患者进行密切的随访和详细的病情记录非常必要。仍需要进行高质量的临床研究以确定FMT可以作为一种安全的癌症干预措施。
结论
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