编译：莫沉，编辑：小菌菌、江舜尧。
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目前，肠道微生物已被证明与肿瘤的发生发展过程密切相关，尤其是可以调节抗癌药物的疗效。研究发现，肠道微生物结构的改变与化疗药物或免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors, ICIs)的耐药性有关，而补充不同的菌群可以在一定程度上恢复对抗癌药物的响应。越来越多的证据表明，调节肠道微生物可以显著提高抗肿瘤药物疗效的潜力。尽管基于临床前模型和癌症患者临床数据的研究不断扩展，目前仍然需要更加深入地了解肠道微生物与癌症治疗之间的相互作用，才能更加有助于研究人员确定新的癌症预防策略，从而对患者进行分层，以便更加精准有效地治疗，并减少治疗并发症。
在这篇综述中，研究者系统地讨论了目前肠道微生物在癌症治疗中发挥作用的科学依据，并突出强调了针对导致肿瘤发生的特定细菌的最新研究进展。首先，作者概述了肠道微生物在癌症中的作用，建立了细菌、炎症和癌症治疗之间的联系。其次，作者还强调了不同细菌调节肿瘤生长、免疫反应以及化疗药物和ICIs疗效的机制。此外，作者介绍了调节肠道微生物的多种策略及其在临床转化研究中的潜力。最后，作者讨论了当前微生物研究在癌症治疗方面的局限性，以及研究者们为克服这些挑战而进行的持续努力以及未来的应用前景。
论文ID
原名：The role of gut microbiota in cancer treatment: friend or foe?
译名：肠道菌群在癌症治疗中的作用:是敌是友?
期刊：Gut
IF：19.819
发表时间：2020.07
通信作者：于君教授
通信作者单位：香港中文大学医学院
综述框架
结果
1 提高癌症治疗效果的肠道菌群
多项研究表明，在缺乏肠道菌群的情况下，抗肿瘤的治疗效果会有所降低，这表明共生微生物可能通过不同机制来调节治疗引起的抗肿瘤免疫应答。环磷酰胺(Cyclophosphamide, CTX)作为一种已经获批的化疗药物，已被证明可以显著改变小鼠的肠道菌群的结构，同时促进特定的革兰氏阳性菌移位到次级淋巴器官，刺激“致病”Th17细胞的产生，这些细胞具有辅助性T细胞1(Th1)和Th17细胞的部分特征，而去除肠道菌的无菌小鼠或已接受抗生素处理的小鼠的肠道菌群则会导致宿主对CTX的耐药性。另一方面，由Escherichia coli和Caenorhabditis elegans组成的遗传模型被用来阐明宿主、细菌和氟尿嘧啶(通常用于治疗肿瘤的抗代谢药物)之间的复杂相互作用。细菌通过细菌维生素B6、B9和核苷酸代谢调节氟尿嘧啶在C. elegans中的疗效(图1)。然而，由于人体受内在因素和环境因素共同影响的复杂性，细菌和膳食营养成分在药物疗效中的具体作用尚不清楚。
肠道菌群不仅可以调节化疗药物的治疗效果，还可以参与调节免疫治疗的治疗效果。对接受联合抗生素处理的小鼠的研究表明，肠道菌群的改变可以显著影响CpG-寡核苷酸的免疫治疗和铂类的化疗。在肠道菌群完整的情况下，免疫疗法可通过髓样细胞产生的肿瘤坏死因子（tumour necrosis factor, TNF）和CD8+ T细胞应答来抑制肿瘤细胞的生长。相反，抗生素处理会损害免疫细胞（包括单核细胞，巨噬细胞和树突状细胞）的TNF和相关细胞因子的产生，并减缓接受免疫治疗的小鼠的肿瘤体积的消退。上述研究表明，共生微生物可以通过TLR4激活刺激肿瘤相关的髓样细胞，对免疫治疗产生炎症细胞因子，从而改善了患者的预后。对共生菌的功能及其与宿主之间相互作用的更深层次的机制层面的研究，可以促进基于微生物的联合治疗的设计，从而最终改善癌症治疗的疗效。
图1肠道细菌调节抗癌药物疗效的潜在机制。细菌种类通过不同的机制影响化疗药物和免疫检查点抑制剂的疗效。细菌可以通过细菌维生素B6、B9和核苷酸代谢来调节5-FU的疗效，而抑制细菌脱氧核苷酸代谢可促进5-FU的疗效。Barnesiellaintestinihominis和Enterococcus hirae在化疗药物环磷酰胺的抗肿瘤作用中起着关键作用，清除这些细菌会导致对环磷酰胺产生抗药性。在环磷酰胺治疗过程中，E. hirae可以从小肠移位到次级淋巴器官，刺激pTh17细胞的分泌，而B. intestinihominis则聚集在结肠，促进产生IFN-γ的γδT细胞在肿瘤病灶中的浸润。此外，Fusobacterium nucleatum通过TLR4和MYD88作用，诱导miR-18a*和miR4802选择性丢失，激活自噬，从而促进患者的化疗耐药。此外，抗CTLA-4治疗的抗肿瘤效果依赖于Bacteroides。Bacteroides fragilis定植于粘膜层，诱导淋巴结内辅助性Th1免疫应答，促进瘤内树突状细胞成熟，介导免疫检查点抑制剂的抗癌活性。5-FU，5-氟尿嘧啶；IFN-γ，干扰素γ。
2 促进肿瘤生长和进展的肠道菌群
与可以增强免疫细胞抵抗癌症的共生微生物不同，致病细菌的亚群与肿瘤的发生和发展有关。利用胰腺癌、结肠癌和黑色素瘤的皮下和肝脏转移动物模型，研究者发现，抗生素介导的肿瘤生长抑制与适应性免疫有关，而上述抑制作用在成熟T细胞和B细胞缺乏的Rag1敲除小鼠中减弱。就其作用机制而言，以微生物为靶点介导分泌IFN-γ的T细胞水平升高，产生IL-17a和IL-10的T细胞水平降低。因此，靶向致病菌可能有助于宿主恢复抗肿瘤免疫应答，从而提高癌症治疗的疗效。
多项研究表明Fusobacterium nucleatum与多种癌症有关，包括结肠直肠癌，食管癌，胃癌，头颈部鳞状细胞癌以及胰腺癌等。基于细胞系和小鼠模型的研究结果表明，F. nucleatum的黏附素FadA可以与上皮钙粘蛋白(E- cadherin)结合，诱导β-catenin信号转导，调节炎症和促癌反应，从而促进肿瘤发生。利用合成肽抑制F. nucleatum对E-cadherin结合可以显著抑制大肠癌细胞的生长。与临床前数据一致的是，大肠癌患者结肠组织中的FadA水平显著高于正常人。进一步检查患者的RNA水平，发现Wnt7b和NfkB2被同时诱导表达，表明FadA在F.nucleatum诱导的促癌和炎症反应中起着关键作用。
同时，在F. nucleatum存在的情况下，对免疫细胞功能的研究也证实了其促进大肠癌的机制。F. nucleatum的Fap2蛋白通过与T细胞免疫球蛋白和ITIM结构域(TIGIT)相互作用，抑制自然杀伤细胞(NK)的细胞毒性，调节细菌对结直肠肿瘤的定位，诱导人类淋巴细胞的死亡。除了F. nucleatum的促癌作用外，其还参与了化疗耐药，并在化疗后复发的大肠癌患者中下显著富集。F. nucleatum通过TLR4和MYD88发挥作用，诱导miR-18a*和miR-4802选择性丢失，激活自噬，从而促进大肠癌患者的化疗耐药。因此，靶向F. nucleatum相关通路可能改善大肠癌患者的预后(图1)。
与F. nucleatum类似的是，P. anaerobius的显著富集与大肠癌的发生显著相关。P. anaerobius通过其表面蛋白（putative cell wall binding repeat 2, PCWBR2）粘附于肿瘤细胞，而不粘附于正常的结肠上皮细胞，其与结肠细胞上表达的α2/β1整合素相互作用，随后激活PI3K-Akt途径，从而促进细胞增殖，以及通过活化NF-κB诱发炎症反应。随着针对P. anaerobius在促进细胞增殖和通过招募肿瘤浸润的MDSCs和TAMs进而触发促炎肿瘤微环境研究的深入，研究者需要更加聚焦其对化疗和肿瘤免疫疗法的影响。
此外，放射治疗通过肿瘤相关抗原与细胞毒性CD8+ T细胞和IFN-γ，发挥了强大的免疫调节作用。一项基于黑色素瘤和肺癌模型的研究显示，万古霉素，作为一种针对革兰氏阳性菌的抗生素，通过增加CD8+ T细胞浸润和IFN-γ的分泌进而增强放射诱导的小鼠抗肿瘤反应，而补充革兰氏阳性菌的关键代谢产物丁酸钠则抵消了这一作用。该研究表明，体内革兰氏阳性菌的丰度高低可能影响患者对放射治疗的反应。
3 与治疗效果相关的微生物标志物
多项基于荷瘤小鼠模型的研究表明，肠道细菌可以增强CTX的抗肿瘤免疫应答，例如Lactobacillus johnsonii, Enterococcus hirae和 Barnesiellaintestinihominis。从机制上讲，E. hirae可以从小肠移位到次级淋巴器官，提高瘤内CD8/Treg比值，而B. intestinihominis则聚集在结肠内，促进产生IFN-γ的γδT细胞在肿瘤灶中的浸润。口服E. hirae可以增强CTX的抗肿瘤作用，而抗生素的处理则可以消除CTX的治疗效果。另外，在小鼠模型中发现含核苷酸结合寡聚结构域的蛋白2是E.hirae和B.intestinihominis的抑制因子。
同样地，研究发现抗细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(anti- cytotoxic T- lymphocyte- associated protein 4, CTLA-4)的抗肿瘤效果取决于不同的拟杆菌，无菌小鼠或者抗生素处理的小鼠对CTLA-4抗体的治疗没有反应。然而，用Bacteroides fragilis灌胃上述小鼠可以诱导淋巴结中的Th1免疫反应，并促进肿瘤内树突状细胞的成熟，恢复其对CTLA-4抗体的响应。在患者中的类似研究表明，CTLA-4抗体的疗效与B. fragilis 或Bacteroides thetaiotaomicron的T细胞反应有关。此外，研究还发现，Bifidobacterium breve, Bifidobacterium longum和其他几类细菌能增强树突状细胞的功能，从而诱导CD8+ T细胞在肿瘤微环境中的启动和积聚。补充上述菌株可能会提高ICIS对癌症患者的治疗效果。此外，肠道菌已被证明通过减弱未折叠蛋白反应(unfolded protein response, UPR)信号通路和介导抗肿瘤免疫来抑制黑色素瘤的生长。缺乏泛素连接酶RNF5的小鼠表现出明显的肠道菌群改变，这与UPR表达减少但炎性小体成分表达增加有关。移植11种在RNF5−/−小鼠中富集的细菌可以促进无菌小鼠的抗肿瘤免疫应答，进而抑制黑色素瘤生长。与小鼠模型相一致的是，对免疫检查点治疗有反应的患者的UPR水平显著降低，调整肠道内某些特定细菌的种类可以增强抗肿瘤免疫治疗，从而改善无响应患者的预后。
作为对临床前小鼠模型的补充，在患者中的研究强调了肠道菌群在预测治疗结果方面的潜在用途。针对接受CTLA-4的免疫检查点抑制剂 ipilimumab治疗的转移性黑色素瘤(metastatic melanoma, MM)患者的粪便微生物组成的分析发现，肠道内富含Faecalibacterium以及其他Firmicutes的患者不仅生存期更长，而且ipilimumab诱导的结肠炎的发生率也更高。与CTLA-4类似，程序性细胞死亡蛋白1(programmed cell death protein 1, PD-1)是下调效应器功能、抑制免疫应答的抑制性受体之一。在部分癌症患者中，阻断PD-1可导致肿瘤显著消退。对接受抗PD-1治疗的非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)和肾细胞癌(renalcell carcinoma, RCC)患者的粪便样本进行的宏基因组分析表明，无反应者肠道内Akkermansia muciniphila的丰度显著降低，而Akkermansia muciniphila已被证明通过IL-12途径促进CCR9+CXCR3+CD4+T淋巴细胞向肿瘤微环境的募集。另一方面，两项针对黑色素瘤患者的研究证实了与增强抗肿瘤应答相关的共生微生物的存在，这些微生物增强了PD-1抗体在反应者中的抗肿瘤效果。值得注意的是，应答者中肠道菌群表现出较高的a多样性以及Ruminococcaceae和 Faecalibacterium的富集，这与肿瘤微环境中抗原呈递和T细胞功能的增强有关。综合上述因素考虑，研究者建议使用“有益”细菌与“非有益”细菌的比率来预测患者对上述免疫治疗的响应。
图2 癌症患者的临床前小鼠模型和测序数据是微生物组研究中的重要工具，有助于开发新的治疗方法。临床前小鼠模型是在没有微生物（无细菌小鼠）或存在有限数量的微生物（抗生素处理）的情况下，研究特定细菌机制的宝贵工具。然而，诸如选择偏差之类的局限性限制了这些临床前模型完全概括人类肠道菌群与肿瘤细胞之间的相互作用。抗生素治疗可能会选择耐药菌或促进真菌的生长，从而影响实验结果。其他因素，包括居住环境，实验小鼠的饮食和遗传背景，也会影响小鼠体内的微生物群落及其与肿瘤细胞或抗癌药物的相互作用。为了完善这些临床前模型，将根据抗癌治疗前后的宿主基因组，代谢组和免疫状况检查癌症患者的测序数据。小鼠模型和人类测序数据的荟萃分析共同提供了关于肠道菌群与癌症治疗之间关系的见解。通过有选择地用噬菌体靶向与癌症相关的细菌、使用益生菌或进行FMT来调节肠道菌群，可能重塑肿瘤微环境和宿主免疫反应，从而增强抗癌药物的功效，改善癌症患者的预后。
此外，需要特别注意的是，不同的癌症类型、癌症治疗(化疗与免疫治疗)、样本类型(粪便与组织)和用于确定微生物结构的分析方法(16S与宏基因组测序)，都可能会导致结果偏差，可能会将不同物种确定为有益细菌。例如，Faecalibacteriumprausnitzii在炎症中扮演着相互矛盾的角色。研究表明F. prausnitzii与改善对免疫检查点阻断剂的临床反应有关，但在炎症性肠病的情况下，它也被证明可以减轻肠道炎症。F. prausnitzii可以代谢产生短链脂肪酸(SCFAs)，而SCFAs被证明可以诱导免疫抑制性Treg细胞和IL-10的分泌，则不能促进抗肿瘤免疫反应。然而，最近的一项研究表明，SCFAs增强了激活的CD8+T细胞的记忆能力，这表明F. prausnitzii可能通过促进CD8+T细胞作为记忆细胞的长期存活来增强抗肿瘤免疫反应。
与此同时，病原菌也可以作为肿瘤诊断或预后的标记物。癌症患者的基因组学数据表明，与正常组织相比，F. nucleatum在大肠癌组织中显著富集。F. nucleatum的丰度不仅随着恶性程度的增加而增加，还与肿瘤的转移有关。对309名受试者的进一步研究表明，F. nucleatum与粪便免疫化学检测的检测可以相互补充。F. nucleatum的检查提高了粪便免疫化学检测在大肠癌筛查中的诊断性能。此外，对1041例大肠癌患者的研究表明，F. nucleatum与肿瘤浸润性淋巴细胞(tumour-infiltratinglymphocytes, TIL)的关联因肿瘤微卫星不稳定(microsatelliteinstability, MSI)状态不同而不同。在MSI较高的肿瘤中，F. nucleatum的丰度与TIL呈负相关，而在MSI较低的肿瘤中，F. nucleatum的丰度与TIL呈正相关。F. nucleatum与免疫细胞不同的关联取决于肿瘤MSI状态的不同，表明F. nucleatum可能与MSI状态相互作用从而介导肿瘤内的免疫应答，而F. nucleatum诱导的免疫反应的改变，可以最终影响癌症患者的治疗结果和总生存期。尽管在肿瘤患者中，目前的研究数据证实F. nucleatum可以作为有效的预后标志物，但F. nucleatum与肿瘤的甲基化水平以及在结肠中的定位尚未明确。
除了大肠癌，最近针对肝癌和胰腺癌的研究也阐明了细菌调节免疫功能的机制和癌症治疗的效果。研究发现，与正常胰腺相比，人和小鼠的胰腺导管腺癌具有不同的细菌组成。抗生素处理消除肠道菌，可以降低MDSCs水平，诱导M1巨噬细胞分化和促进CD8+T细胞活化来重塑胰腺癌的肿瘤微环境，并增强ICIs的疗效。同时，针对肝癌的最新研究也报导了利用细菌来降低肝脏抗肿瘤免疫的分子机制。研究者使用多种小鼠模型，发现Clostridium是胆汁酸的重要调节因子之一，进而影响了肝窦内皮细胞产生趋化因子CXCL16的能力，而CXCL16可以将天然杀伤性T（NKT）细胞募集到肿瘤中，从而抑制原发性和转移性肝癌的生长。与动物实验数据相一致的是，胆汁酸与肝癌患者肝窦内皮细胞和癌旁组织中的CXCL 16表达相关。靶向Clostridium可以恢复肝脏的抗肿瘤免疫力并抑制肿瘤生长。总而言之，上述发现证实了肠道微生物和宿主之间的相互作用，这些相互作用影响了肿瘤发生的过程以及治疗的效果。
4 微生物对肿瘤治疗相关毒性的调节
胃肠道手术，包括术前使用口服和静脉内抗生素进行处理，能显著改变肠道微生物结构，并可能导致并发症，如感染和肠道渗漏。上述并发症可以通过调节肠道微生物得到改善，相关研究表明，特定肠道细菌，包括Lactobacillus spp 和 A. muciniphila，可以通过活性氧依赖和甲酰肽受体依赖的机制来调节肠道伤口的愈合过程。一项基于无菌小鼠的研究也表明，这些细菌在调节涉及营养吸收、粘膜屏障和血管生成相关基因的表达方面具有调节功能。然而，与这些维持肠道功能和上皮完整性的有益细菌相反，某些病原菌，如Serratia marcescens和Pseudomonasaeruginosa，则可以促进肠道粘膜渗漏的进展。因此，在手术之前或之后选择性抑制病原体并同时保留有益细菌可以最大程度地降低并发症的风险。
与手术类似，ICIs治疗可能导致包括结肠炎在内的不良反应。宏基因组测序显示，在接受ICIs治疗的癌症患者所引发的结肠炎过程中，肠道细菌的结构发生了显著变化。值得注意的是，在接受ipilimumab治疗的癌症患者中，参与多胺转运和维生素B生物合成的Bacteroidetes和微生物遗传途径水平的升高被证明与结肠炎的耐药性有关。目前，已鉴定出部分微生物生物标记物可预测患者进展为ipilimumab单抗诱发的结肠炎的风险。补充混合细菌，包括Bacteroidales和Burkholderiales，以及菌群移植(faecalmicrobiota transplant, FMT)治疗已被证明可以改善抗生素处理小鼠和癌症患者中ICIs诱导的结肠炎。尽管与皮质类固醇、抗TNF抗体和抗整合素药物相比，FMT在降低炎症和溃疡的过程中，其副作用较少，但该项研究的样本量较小，缺乏机制上的研究数据，因此仍然需要进行下一步的验证。
对接受放射治疗患者的粪便样本进行测序分析表明，放射性肠炎患者的肠道细菌的多样性较低，但某些特定微生物物种(包括ClostridiumIV 和Roseburia)丰度较高。此外，FMT已被证明可以通过改善胃肠道功能和上皮细胞完整性，缓解辐射诱导的胃肠道毒性，提高受辐射小鼠的存活率。值得注意的是，FMT通过上调Muc2、Glut1(Slc2a1)、Pgk1、肠三叶因子(TFF3/ITF1)和多药耐药蛋白1(MDR1)的表达，从而增加受辐射小鼠的粘液层厚度。此外，FMT还可减轻辐射所致的骨髓毒性。与单用FMT或骨髓移植相比，联合治疗显著提高了辐射小鼠的存活率，这表明FMT可能作为一种辐射保护剂来改善接受放射治疗的癌症患者的预后。
然而，尽管FMT对癌症治疗引起的相关毒副作用有一定的保护作用，但也伴随着相关潜在风险。某些病原体可以通过FMT传播给受试者。因此，科学有效的微生物筛选对于消除移植带来的潜在病原体的风险至关重要，尤其是携带某些抗菌素耐药性的病原体。尽管如此，目前确认FMT是否真正具有临床潜力仍然具有挑战性。关于FMT在癌症治疗中的作用的有限研究和认知阻碍了患者对FMT反应的预测。进一步系统地分析供体和受试者的肠道菌群结构，以及相关的机制研究，对于患者进行有效的FMT治疗至关重要。
5 抗生素或其他手段对细菌的清除
基于致癌菌在肿瘤发生发展中的作用，研究者尝试各种方法来消耗致癌菌，以预防癌症或延缓肿瘤生长。在这些病原体中，幽门螺杆菌在胃癌发生中的作用是公认的。早期胃癌患者联合使用阿莫西林和克拉霉素来根除幽门螺杆菌，可以降低异位性胃癌的发生率和改善腺体萎缩程度。相反，针对125441例癌症病例和490510例对照病例的分析表明，抗生素治疗与癌症风险呈正相关。在接受PD-L1单克隆抗体单药治疗的晚期肾细胞癌患者中，抗生素也与生存率降低有关，表明去除共生微生物之后显著降低了ICIs的疗效。
常规抗生素的使用改变了肠道共生菌群，导致对肿瘤患者的附加损坏。因此，需要新的治疗策略，比如由噬菌体携带的CRISPR- Cas9系统，以菌群与癌症相互作用为特定靶点，来最大程度降低对共生菌群的干扰，并确保有效的治疗效果。值得注意的是，伊立替康负载的葡聚糖纳米颗粒与靶向F. nucleatum的叠氮修饰的噬菌体共价连接，可以显著增强化疗对结直肠癌的疗效。噬菌体治疗目前仅限于胃肠道肿瘤，降低与治疗相关的潜在毒性。随着越来越多的纳米药物被批准用于各种适应症，正在进行的临床试验已经证明了纳米颗粒在药物输送中的作用。纳米载药技术可以用来靶向肿瘤相关细菌或以可控的方式释放抗癌药物，从而降低患者的副作用。鉴于纳米技术在癌症预防和治疗中的重要作用，研究者应进一步评估纳米颗粒介导的相关毒性、系统性的副作用和进一步的分子机制。
6 在癌症治疗中益生菌对菌群组成的调节作用
目前，全球已经进行了大量的临床试验来研究益生元或益生菌对癌症的影响。一些试验报导了接受益生菌治疗的患者的临床治疗效果得到了部分改善，而在另一些试验中则没有检测到益生菌诱导的治疗改善相关的效应。一项针对大肠癌患者的前瞻性干预研究显示，补充Lactobacillus acidophilus NCFM 和Bifidobacterium lactis Bl-04可以显著改变肿瘤患者的肠道菌群结构。益生菌的补充增加了产丁酸相关细菌(如Faecalibacterium和Clostridiales spp)的相对丰度，同时降低了与结直肠癌相关菌属的丰度，包括Fusobacterium 和Peptostreptococcus。随后的一项研究表明，益生菌混合物Prohep降低了肿瘤中Th17细胞的水平，从而抑制了皮下移植小鼠模型中肝细胞癌(hepatocellular carcinoma, HCC)的进展。在肝硬化或非酒精性脂肪性肝病患者中补充VSL#3的治疗潜力的临床试验表明，益生菌的干预可以显著改善与HCC发展密切相关的疾病进展。
此外，一项研究阐明了鼠李糖乳杆菌(Lactobacillus rhamnosus GG，LGG)的辐射防护机制。在荷瘤小鼠分别给予单纯磷酸盐缓冲盐水、单纯照射、单纯免疫球蛋白(LGG)或免疫球蛋白(LGG)加放射治疗。结果表明，LGG释放脂磷壁酸(LTA)，与胸骨周围巨噬细胞上的TLR2结合，促进趋化因子CXCL12。CXCL12反过来与表达间充质干细胞的环氧合酶-2上的CXCR4结合，推动它们迁移到胸骨周围区域，并产生前列腺素E2，保护上皮干细胞免受辐射诱导的凋亡。
7 类器官为肠道微生物在癌症中的作用提供了更深的机制研究
从多能干细胞或组织培养得到的类器官保持了各自组织的许多特征，包括组织学和相关标志物的表达。具有上述特性的类器官被用于疾病模型的建立和药物筛选。类器官克服了目前使用细胞系或小鼠模型进行研究的局限性，包括获取人体样本有限以及小鼠模型与人体生理之间的内在差异。在类器官培养中添加细菌有助于研究宿主与细菌的相互作用，与常规体外培养相比可以更深入的研究其相互作用机制。
一项体外研究通过将幽门螺杆菌微量注射到人体的胃部类器官中，证实了幽门螺杆菌具有致癌作用。幽门螺杆菌的CagA蛋白与类器官上皮细胞c-Met受体结合，磷酸化c-Met，促进上皮细胞增殖。此外，将人单核细胞衍生的树突状细胞（DCs）与胃的类器官共培养，然后暴露于幽门螺杆菌。结果表明，DCs可以迁移至胃上皮类器官并与之相互作用，幽门螺杆菌感染显著促进了DCs的迁移。上述体外共培养体系重现了细菌感染期间体内发生的情况。在幽门螺杆菌感染的胃粘膜中招募DC以促进幽门螺杆菌的吞噬作用。此外，最近提出了不同类器官的融合和共培养，以提高类器官结构的复杂性和功能成熟性。尤其值得注意的是，在临床上，患者衍生的类器官还可用于预测肿瘤对各种治疗的敏感性。
结论
肠道微生物已被证明与肿瘤的发生发展有关，并显示出调节抗肿瘤治疗效果的作用。肠道微生物的改变与化疗药物或免疫检查点抑制剂的耐药性有关。通过抗生素、益生菌、粪便菌群移植来调节肠道微生物，可以增强化疗药物或ICIs的抗肿瘤作用。动物模型和临床研究结果表明，使用肿瘤相关细菌可以作为癌症的诊断或预后标志物。利用微生物来源的标志物可以用来对癌症患者进行分层，以便更有效地改善治疗效果或减少治疗相关并发症。
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