罕见病诊断是一件非常困难的事情，目前世界上有大约7000种被诊断出来。对于一个特定的疾病，医生们通常不熟悉所有的临床特征，或者容易与特征类似的遗传性或后天获得性疾病混淆。
诊断中涉及到与医学专家的大量咨询，许多实验室检测及干预措施。最后，可能还没有确定的答案。因此，对大多数患者来说，诊断是漫长而昂贵的过程。
高达50%的患有罕见病的人从未得到诊断。在像南非这样的中等收入国家，由于此类专业检测水平有限，未被诊断的罕见病比例更高。
基因组学的发展带来了很大的帮助，全外显子组检测技术——只检测分析占基因组一少部分的编码序列。通过这一快速简洁的检测方法，改变了遗传病的检测诊断。
目前面临的挑战是，基因检测并没有优先的应用于遗传病诊断。只有当其它的检测不能够进行确诊以后，才会考虑到基因检测。
研究结果表明，在发展中国家，全外显子组测序也可以作为疾病诊断的优先选择。它缩短了诊断过程，并且是无创的。在南非我们诊断的的第一例罕见遗传病是——Trichohepatoenteric综合征。
我们的研究强调了，即使在发展中国家，全外显子组测序也应该成为疑似罕见病患者的优先级检测方案。因为基因检测成本的持续下降，这种做法越来越可行。
1.了解全外显子组测序
细胞中全部的DNA被称之为基因组，由外显子和内含子组成，外显子的作用是指导蛋白合成。外显子占了整个基因组大小的1.2%，但是导致大部分罕见病的变异是发生在外显子上。
内含子（外显子之间的DNA序列）和基因间区域（基因之间的DNA序列）构成了基因组的其余部分。有很长一段时间这些序列被称为“垃圾DNA”，但是现在我们知道其中包含调控序列，决定着什么时间、什么位置这个基因被启动。
在全外显子组测序发展之前，遗传学家必须依靠连锁分析，这种方法可以识别出家族中患有这种疾病的人所共有的DNA区域。接着是对候选基因测序，找到疾病相关的变异。但这种方法非常耗时，可能需要几十年才能找到突变。相比之下，全外显子组测序在短短几天内就完成了基因组内所有的外显子的检测，节约了很大一部分成本。
全外子组测序排除了识别候选基因的步骤，但需要依赖于来自其他家庭成员DNA样本来进行诊断。
到目前为止，在全外显子组测序技术的应用下，大约40%的未解释的病例被诊断出来。
从2014年开始，我们通过全外显子组检测技术对原发性免疫缺陷患者进行检测。原发性免疫缺陷障碍是一种遗传疾病，他们更容易受到真菌、病毒和细菌感染的影响。
原发性免疫缺陷障碍很难诊断，因为临床症状有很大的不同。在很多情况下，病人不会表现出某一特定综合症的所有症状。
2.一个罕见病历
我们提供一个详细的案例：通过全外显子组测序对一个索马里男婴进行检测。
该男婴出生时体重不足两公斤，头三个星期因黄疸和体重减轻而住院。当他三个月大的时候，他因肺炎再次入院治疗。
当时，他的皮肤颜色较暗，面部特征异常，有轻度腹泻。经过三周的重症监护，死于肺炎。当时，医生怀疑他患有综合型免疫缺陷障碍。
通过全外显子组测序，我们在一个基因上检出了遗传自父亲和母亲的变异，这个基因的突变被证明会导致一种极其罕见的遗传病---THES。
这种综合症每50万活产婴儿中只有一个。自1982年首次报道以来，全世界报道了不到70例。在我们研究这个病例之前，在南非没有诊断过这个病。
患有这种疾病的婴儿有爆发性和持续腹泻、皮肤异常、宫内及出生后发育迟缓、肝脏异常、免疫缺陷、毛发卷曲。尽管有些幸存下来，但大多数都是在婴儿期死亡。
在这个索马里男孩诊断中存在的问题是，他的诊断没有考虑到THES，因为男孩缺少THES的两个经典的特征：他没有明显的腹泻，他的头发也不能被评估，因为他的头发已经剃光了。
我们从他的死去的兄弟的保存完好的组织样本中发现了同样的DNA突变，除了类似的并发症,也有严重的腹泻和头发异常，综合他父母提供的临床特征，我们才给与了诊断。
3.更广泛的应用这项技术
如果没有全外显子组测序，我们就无法诊断出索马里男孩所患的是THES。通过这个案例，进一步强调了全外显子组测序的重要性，诠释了为什么应该把这种技术系统的应用为罕见病诊断的第一道方案。
虽然全外显子组测序的应用是一个巨大的进步，但它还不是治疗罕见病的万灵丹。在产生大量遗传信息的同时，还存在一些实际和伦理上的挑战。包括海量数据存储、检查过程中涉及的机密性相关问题。
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