编译：王缠，编辑：Emma、江舜尧。
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在过去的半个世纪里，我们对癌症的看法，从肿瘤的发生、生长到转移，都是以基因突变为主；直到最近才认识到代谢和表观遗传学的重要性。广泛的细胞增殖是癌症的特征之一；为了支持增强增殖所需的能量和合成代谢，肿瘤对营养素的获取和代谢途径进行了重新编程。过去十年中，在癌细胞代谢这个领域进行的研究揭示了代谢改变与癌症进展之间的新联系。众所周知，癌细胞在肿瘤发生和转移过程中会改变它们的代谢谱，从而显示出一个严格调控的代谢可塑性程序。值得注意的是，已知某些代谢改变发生在表观遗传学水平上，从而使表观遗传学和新陈代谢高度相互交织。代谢途径中产生的代谢产物，如糖酵解循环和氧化磷酸化，是催化表观遗传修饰和转录调控的辅因子或底物。一些研究还表明表观基因组对细胞代谢非常敏感。由于许多代谢改变以及由此而产生的异常表观遗传调控在许多癌症类型中都是常见的，因此它们成为抗癌治疗的有希望的靶点。在这里我们讨论癌症细胞代谢的最新发现，阐明维持癌症生长所需的主要合成代谢、分解代谢和能量需求，以及代谢改变对表观遗传学的影响，反之亦然。全面研究恶性肿瘤中的代谢组学特征和表观基因相互作用者/介质，对于破译潜在的靶点是必不可少的，这些靶点可用于开发强有力的抗癌疗法。
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新陈代谢一词来源于希腊语单词“mεtabolή（metabol）”，意思是“改变”。它定义了一系列复杂的反应，这些反应基本上为维持生命及其过程产生能量。它代表着合成代谢（即积累）和分解代谢（即分解）之间的良好平衡，产生能量丰富的生物分子三磷酸腺苷（ATP）。新陈代谢大致分为氧化或非氧化；氧化过程在线粒体中进行，而非氧化过程在细胞质中完成。总的来说，新陈代谢在细胞内有三个基本功能。首先是ATP的产生，这是能量消耗活动的绝对要求，其次是糖酵解中间产物的产生，这对合成代谢反应很重要，最后是代谢产物的生成，这些代谢物作为表观遗传修饰和基因调控中涉及的几种重要酶反应的辅助因子或底物。所有癌细胞表现出的最常见的表型之一就是细胞的不受控制的增殖；在缺氧和营养缺乏的条件下，癌细胞能够承受快速的营养需求。这些代谢适应使癌细胞相对于正常细胞的代谢活动的途径发生改变。这种重编程代谢被认为是癌症的标志，因为在许多其他类型的癌细胞中，有几种代谢改变是常见的。与正常细胞一样，癌细胞也需要产生ATP，依赖代谢中间产物或前体进行生物合成，最重要的是要以最小化活性氧（ROS）的影响的方式应对氧化作用。因此，这些改变的代谢和生物能量机制，尤其是生物合成和氧化还原平衡的提高，对癌细胞的生存至关重要。我们可以认识到，尽管癌症在遗传和组织学上是如此的异质性和多样性，但仍有一些共同的机制最终支持肿瘤代谢和氧化还原平衡的核心功能。癌细胞与它们的微环境和新陈代谢经常相互作用这些细胞分别受到外部和内部刺激的影响，如营养或氧气供应和致癌信号的传递。近年来，肿瘤的代谢与表观遗传调控密切相关，它提供了代谢中间产物，作为几种重要的表观遗传酶的辅因子，因而受到广泛关注。例如，大多数染色质修饰酶都使用中间代谢物作为它们各自反应的辅助因子和底物，因此，表观基因组对细胞的代谢状态非常敏感，癌细胞代谢的改变对于不同的表观遗传程序是必不可少的，这些程序可能有助于肿瘤的发生、恶性肿瘤和肿瘤干细胞的生成。在目前的综述中，我们提供了一个简明的讨论主要的代谢变化，在癌症细胞中显示出维持其生长和表观遗传控制癌症代谢。同时，我们讨论了代谢改变对癌细胞表观遗传的影响。最后，我们简要描述了潜在的改变策略，可以利用代谢和表观遗传学在肿瘤。
1. 癌症代谢变化
糖酵解是一种代谢途径，涉及葡萄糖转化为丙酮酸。三磷酸腺苷（ATP）和还原烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NADH）是由这个过程释放的自由能产生的。1920年，Otto Heinrich Warburg观察到，即使在富氧的存在下，癌细胞的糖酵解作用也会增强。众所周知，糖酵解作用在厌氧条件下通常会增加，但在富氧的情况下，其在癌细胞中的增加是一种新现象，被称为有氧糖酵解或“Warburg效应”。因此，高比率的葡萄糖分解代谢为乳酸代表了癌细胞中观察到的最普遍的代谢表型，同时导致乳酸副产物在肿瘤微环境中积累。在癌细胞中,Warburg效应不是能量生成途径,而是作为模式生成糖酵解和生物合成的中间体,作为碳水化合物、核酸、蛋白质和脂肪从头合成的许多其他合成代谢过程的前体，从而促进癌细胞的生存和生长。这些合成代谢途径主要构成了癌细胞磷酸戊糖途径、六胺生物合成途径和丝氨酸甘氨酸途径。有趣的是，癌细胞表现为代谢寄生虫，因为它们通过激活多种分解代谢过程从宿主细胞获取营养，其中有氧糖酵解是最常见的。在某些癌症中，持续的有氧糖酵解也分别与癌基因的激活和抑癌基因的丢失有关。
鉴于肿瘤细胞利用糖酵解分解葡萄糖途径作为其主要的能量产生机制，糖酵解成为早期癌症治疗的一个有吸引力的目标。也许，与正常的邻近组织相比，许多癌细胞显示出显著的葡萄糖摄取量增加。在这种情况下，单羧酸转运体（MCT）促进乳酸从细胞外转运，对维持癌细胞葡萄糖分解代谢率的升高至关重要。因此，MCTs也被认为是肿瘤治疗的候选靶点。
一种与糖酵解平行的代谢途径是磷酸戊糖途径，也称为磷酸葡萄糖酸途径和磷酸己糖分流。这是一种合成代谢途径，产生NADPH，5-碳糖，即戊糖和5-磷酸核糖。核糖糖是核苷酸生物合成的前体，NADPH是大分子合成的还原剂。这一途径在帮助癌细胞满足其合成代谢需求和在氧化和营养压力下生存是必不可少的。
PI3K通路的组成性激活，在肿瘤细胞中经常出现。PI3K的激活进一步导致AKT的激活，AKT是一种促进生存的激酶。AKT被认为是葡萄糖摄取的主要调节因子，通过糖酵解和PPP促进葡萄糖代谢。此外，它通过刺激葡萄糖转运体的表达和己糖激酶2（HK2）和磷酸果糖激酶（PFK）酶的直接磷酸化，从而使葡萄糖受到乙醇酸途径的影响。
氧化还原平衡的细胞代谢也会产生一些有毒的副产品。其中，活性氧（ROS）是组成H2O2、超氧物O2和羟基自由基OH的主要种类。ROS的主要代谢来源是线粒体氧化磷酸化。ROS对蛋白质、脂类和核苷酸具有显著的损伤作用。癌细胞已经采用了一种独特的ROS解毒机制，即谷胱甘肽（GSH）氧化还原结合NADPH还原氧化。GSH和TRX，这两种中和ROS介导的细胞损伤和毒性的蛋白质，实际上是通过NADPH作为主要前体的机制合成的。值得注意的是，NADPH水平的升高是癌细胞的一个共同特征，它帮助癌细胞对抗过量的ROS，并通过支持合成代谢途径帮助其生存。有趣的是，最近有人提出了癌细胞氧化还原平衡的新概念，它解释了肿瘤发生、代谢活动和癌症维持之间的循环。随着肿瘤的发生，伴随着细胞的快速增殖，癌细胞的代谢活性急剧增加。随着代谢率的升高，ROS的过量产生，进一步激活了信号转导途径。
谷氨酰胺是癌细胞中利用最快的氨基酸，体外检测表明，癌细胞在培养基中存活需要高水平的谷氨酰胺。谷氨酰胺能够提供乙酰辅酶a作为支持肿瘤细胞生长的大分子生物合成的前体，尤其是在丙酮酸氧化为乙酰辅酶a的条件下，电子传递链的恶化或缺氧环境的破坏。研究发现，含有激活RAS突变的细胞能够提高谷氨酰胺的摄取量，从而产生GSH来应对氧化应激。Myc还调节癌细胞对谷氨酰胺的利用。在这种情况下，它促进谷氨酰胺的运输，并下调参与谷氨酰胺酶表达下调的miR23a/b等microRNAs的表达。因此c-Myc本身就是一个癌基因，上调葡萄糖和谷氨酰胺转运体的表达。MYC的直接糖酵解作用与LDHC的直接调节有关。其他强有力的基因，如肿瘤抑制基因p53被认为可以抑制糖酵解，并将葡萄糖分流到磷酸戊糖途径。这是由p53的转录靶基因TIGAR介导的。因此，糖酵解被p53的丢失所促进；而p53促进线粒体有效的氧化磷酸化。
当肿瘤细胞与其微环境不断相互作用时，肿瘤微环境中的条件对癌细胞的代谢有着重要的影响。由于广泛的细胞增殖和快速的合成代谢需求来维持它们的生长和生存，癌细胞经常会遇到诸如营养缺乏和氧气供应不足等应激条件。为了克服这些局限性，癌细胞采取了几种清除营养的策略。营养素供应受限主要是由于血管化不良和间质压力升高造成的灌注不良。胰腺导管腺癌（PDAC）就是一个这样的例子。为了在有限的营养和氧气供应条件下维持它们的生存能力，癌细胞已经进化出维持其ATP/ADP比值的机制。在营养缺乏的情况下，一种强有力的机制是“自我进食”或“自噬”。自噬过程产生了几个分解产物，它们是构成细胞大分子的关键原材料。这种生物合成有助于在压力和营养缺乏的条件下维持能量生产。在具有致癌Kras或B-Raf的NSCLC细胞中，发现自噬通过提供细胞内谷氨酰胺供应来维持线粒体功能。
图1 调节癌细胞代谢的信号通路
几个主要的合成和分解代谢途径的网络导致能量产生，并通过糖酵解、氧化磷酸化和戊糖磷酸化途径产生蛋白质、脂质和核苷酸生物合成。这些代谢途径通过调节活性氧（ROS）、乙酰化和甲基化来控制信号传导。(PPP，戊糖磷酸途径；G6P，葡萄糖-6-磷酸；3-PG，3-磷酸甘油酯；ATP，5´-三磷酸腺苷；mTORC1，mTOR复合物1；α-KG，α-酮戊二酸；RTK，受体酪氨酸激酶)。
2. 癌症代谢和表观遗传学之间的串扰
已知癌症代谢通过至少三种不同的细胞机制影响细胞的表观遗传景观。首先也是最重要的是代谢途径的重新编程。这样的重编程导致代谢物水平的改变。一些代谢物是表观遗传修饰关键酶的重要辅因子或底物。第二种机制是由转运到细胞核的代谢酶产生代谢物。最后，是肿瘤代谢物的产生，这些代谢物调节几种有效的表观遗传酶的活性。肿瘤代谢物在癌细胞中的积累是推动肿瘤进展的一个非常重要的因素。
众所周知，基因表达的表观遗传调控发生在DNA、组蛋白和RNA水平。在这种情况下，DNA甲基化、组蛋白甲基化、乙酰化、泛素化、磷酸化和microRNA依赖的基因沉默已经得到很好的描述。异常DNA甲基化与多种人类癌症的病理基因表达有关。整体DNA低甲基化和位点特异性CpG启动子高甲基化是癌症中最常见的表观遗传改变。
代谢物和辅因子在调节几种表观遗传相关酶的活性方面起着重要作用。通过代谢过程产生的此类代谢物的实例包括：从一个碳循环产生的S-腺苷蛋氨酸（SAM）、来自TCA循环的a-酮戊二酸和黄素腺嘌呤二核苷酸（FAD）、由糖酵解产生的乙酰辅酶a和由糖酵解和氧化磷酸化结合产生的NAD+。
S-腺苷甲硫氨酸（SAM）是哺乳动物的普遍甲基供体。DNA甲基化是由以SAM为甲基供体的DNA甲基转移酶（DNMT）介导的。组蛋白的甲基化也需要SAM，其中甲基化发生在赖氨酸或精氨酸残基处，反应由组蛋白甲基转移酶（HMT）催化。因此，SAM的丰度或有效性直接影响DNA和组蛋白的甲基化状态。甲基化反应包括从SAM转移甲基，产生腺苷酰同型半胱氨酸（SAH），SAH在蛋氨酸循环中被回收。有趣的是，SAH对甲基转移酶有抑制作用。因此，细胞的SAM/SAH比率是细胞“甲基化潜力”的重要指标，并且在染色质甲基化的调控中起着重要的决定作用。
相反，DNA和组蛋白脱甲基酶的脱甲基酶活性导致DNA和组蛋白甲基化事件的逆转。组蛋白脱甲基酶有两类：赖氨酸特异性脱甲基酶家族，lsd1和LSD2，以及含JmjC的家族蛋白，它们都是黄素腺嘌呤二核苷酸（FAD）依赖性氧化酶。JmjC家族脱甲基酶是使用α-酮戊二酸（αKG）作为酶激活的辅因子的依赖网亚铁离子-加氧酶。值得注意的是，催化共因子FAD和αKG是TCA循环的中间代谢产物。同样，DNA去甲基化酶TET家族蛋白的活性也需要FAD和αKG。相反，其他TCA循环代谢物，包括琥珀酸和延胡索酸，是JmjC家族去甲基化酶的拮抗剂。因此，线粒体中的TCA代谢途径可直接参与基因组的整体表观遗传调控。组蛋白乙酰化是另一个重要的表观遗传机制，它参与了DNA复制、损伤修复、转录激活、细胞周期和基因调控等多种染色质依赖过程。
两类酶参与组蛋白乙酰化的动态调节，它们是组蛋白乙酰转移酶（HAT）和组蛋白脱乙酰基酶（HDAC）；乙酰辅酶A（acetyl CoA）是通过氧化磷酸化和辅助合成代谢过程产生能量的关键代谢产物之一。有趣的是，乙酰辅酶a作为HATs的底物，HATs将乙酰辅酶a的乙酰基部分转移到组蛋白的赖氨酸残基上。这种反应主要与转录激活有关，对快速增殖的细胞（如癌细胞）至关重要的作用。因此，细胞乙酰辅酶A水平的变化对HATs介导的组蛋白乙酰化反应有着密切的影响。对酵母和哺乳动物细胞的研究表明，糖酵解活性动态调节细胞乙酰辅酶A水平，相应地调节介导的组蛋白乙酰化。同样，组蛋白乙酰化的逆转是由一组蛋白HDACs的酶是进行编码。他们从组蛋白上的赖氨酸残基中除去乙酰基。这导致组蛋白紧紧包裹着DNA，因此其功能与HATs相反。细胞内的乙酰化水平归因于HAT和HDAC活性之间的良好平衡。不同的细胞代谢产物对HDACs的活性有拮抗作用；其中丁酸盐是一种有效的拮抗剂，可以抑制HDACsⅠ、Ⅱ和Ⅳ的生物活性。丁酸盐是由菌落细菌产生的，基本上可以发酵膳食纤维。肿瘤代谢，如糖酵解增加乳酸的产生，有助于肿瘤微环境中局部酸性pH的产生。已知这种情况会促进组蛋白去乙酰化，有趣的是，这种情况有利于癌细胞的侵袭性、促转移表型。此外，组蛋白乙酰化水平低与癌症患者预后较差相关。另一种代谢物NAD+作为HDACⅢ（Sirtuins）介导的组蛋白脱乙酰反应的催化辅因子。图2说明了总结的概念。
图2 代谢物充当细胞变阻器并调节表观遗传过程
作为关键表观遗传酶的底物或辅因子的几种代谢物浓度的变化影响染色质修饰；同时，通过动态调节整个过程的反馈机制。（A）三羧酸（TCA）产生的代谢物将能量途径与表观遗传染色质修饰联系起来，橙色突出显示。糖酵解产生乙酰辅酶a，使其进一步进入TCA循环，并作为组蛋白乙酰转移酶（HATs）的底物。丙酮酸转乙酰辅酶A可产生烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+），这是sirtuin组蛋白脱乙酰化酶（HDACs，组蛋白脱乙酰化）和ADP核糖基转移酶（ARTs）所需的。α-酮戊二酸和黄素腺嘌呤二核苷酸（FAD）是DNA十一易位（TETs）和组蛋白去甲基化酶（jumonjic结构域包含JmjC）、LSD1的辅助因子。（B）通过一个碳循环产生的产物代谢产物SAdenosyl methionine（SAM）作为组蛋白修饰酶、组蛋白甲基转移酶（HMT）和DNA甲基转移酶（DNMT）的甲基供体，从而促进组蛋白和DNA甲基化。相反，S-腺苷同型半胱氨酸（SAH）负调控这一过程，表明SAM/SAH比值在调节DNA和组蛋白甲基化中起重要作用。（C）细胞内ATP/ADP比值在三磷酸腺苷（ATP）转化为二磷酸腺苷（ADP）的过程中起着生理作用。然而，分解代谢依赖于ADP到ATP的转化，而amp活化蛋白激酶（AMPK）的激活在调节这一平衡中至关重要。因此，在细胞环境中，NAD+/NADH、乙酰辅酶A/Co-A、SAM/SAH、ATP/ADP比值作为调控各种表观遗传过程的感觉信号（以绿色突出显示）。
一些研究表明代谢酶的突变使细胞发生肿瘤。这种突变促进肿瘤代谢物的产生，最终影响DNA和组蛋白的表观遗传调控。NADP+依赖的异柠檬酸脱氢酶（胞浆IDH1和线粒体IDH2）、琥珀酸脱氢酶（SDH）和延胡索酸水合酶（FH）经常发生突变。这些代谢酶的失活突变分别导致2-羟基戊二酸、琥珀酸和富马酸的堆积。这些突变具有致癌性质，其中琥珀酸和富马酸都抑制TET和Jmj-C蛋白质家族的酶活性。携带IDH1/IDH2突变的癌细胞显示DNA和组蛋白的高甲基化。胶质瘤和血癌经常在IDH1和IDH2中出现致癌突变。甲基烟酰胺（SAM-1）在转移到另一种甲基烟酰胺转移酶（SAM）中被表达，从而促进了甲基转移酶的转移。过度表达NNMT的癌细胞已显示出其SAM和组蛋白甲基化水平的改变，以及更具侵略性的表型的获得。NNMT催化的反应阻碍了SAM介导的DNA和组蛋白甲基化过程。整个过程如图3所示。
图3 细胞代谢物有助于基因调控，其波动水平影响表观遗传过程
几种关键表观遗传酶对表观遗传标记的添加或去除依赖于作为这些酶底物或辅因子的代谢物。（HAT，组蛋白乙酰转移酶；Ac，乙酰标记；SAM，S-腺苷甲硫氨酸；SAH，S-腺苷同型半胱氨酸；DNMT，DNA甲基转移酶；HMT，组蛋白甲基转移酶；Me，甲基标记；LSD1，赖氨酸特异性组蛋白脱甲基酶1；JHDM，含组蛋白脱甲基酶的Jumonji结构域；Cyt，胞嘧啶；5meCyt，5-甲基胞嘧啶；5hmCyt，5-羟甲基胞嘧啶；TET1/2，ten-11易位甲基胞嘧啶双加氧酶1/2；α-KG，α-酮戊二酸；SDH，琥珀酸脱氢酶；FH，富马酸水合酶；IDH1/2，异柠檬酸脱氢酶1/2）。
除了基因突变外，表观遗传事件也有助于癌症代谢酶的改变。这类代谢酶的实例包括己糖激酶亚型2（HK2）和果糖-1,6双磷酸酶（FBP1）。表观遗传事件如启动子的低甲基化是胶质母细胞瘤和肝癌中HK2上调的原因。启动子甲基化导致FBP1在胃癌、肝癌和结肠癌组织中的沉默。HK2水平的升高促进糖酵解通量的增强，而癌细胞中葡萄糖的新生是由FBP1调控的。新陈代谢也影响基因过程，这是调节细胞生长、存活、分化和整体内稳态的关键。代谢酶在以DNA为基础的过程中起作用，包括基因表达、DNA复制和DNA损伤反应。参与乙酰辅酶A合成的酶，如ACSS2、PDC、ACLY，其他酶如丙酮酸激酶、6-磷酸果糖-2-激酶/果糖-2,6-二磷酸酶4（PFKFB4）、α-酮戊二酸脱氢酶复合物和富马酸酶等为数不多的例子。癌细胞的代谢状态也会影响与DNA折叠和DNA损伤修复途径相关的遗传事件，最终影响细胞的基因组稳定性。有鉴于此，已知几种代谢因子影响DNA损伤和修复机制。例如，通过不同代谢途径产生的甲基和乙酰基供体对DNA折叠和双链断裂修复有影响。也许，乙酰基供体数量的限制会扭曲通常的DNA组织，进一步影响DNA折叠，这对DNA双链断裂修复过程至关重要。其他与DNA修复和DNA复制相关的过程也受到细胞微环境中代谢产物如谷氨酰胺、天冬氨酸和核苷酸中间产物的影响。癌症细胞表现出的糖酵解增加被发现具有放射抗性，其中糖酵解途径的增加增强了辐射诱导DNA损伤途径的修复，特别是DNA双链断裂修复的非同源末端连接（NHEJ）和同源重组（HR）途径。戊糖磷酸途径（PPP）是糖酵解的关键途径之一，它产生的代谢中间产物是核苷酸和蛋白质合成的重要组成部分，从而影响DNA在增殖细胞中的复制。代谢酶，如磷酸肌醇3-激酶，是一种重要的酶，其活性基本上是合成核苷酸所必需的。值得注意的是，除了代谢影响癌细胞的遗传结构外，代谢途径的缺陷也会导致大量的病理状况，统称为单基因紊乱或先天代谢错误。这可归因于代谢领域内的许多错误事件，如酶缺乏、有毒代谢中间产物的积累、代谢信号通路的放松等。代谢性共济失调，如Hartnup病、高氨血症、枫糖浆尿病、线粒体紊乱、小儿神经病变，代谢性脑病、阿尔卑斯病等是描述克罗斯塔病的几个例子。
3. 肿瘤代谢治疗的靶向代谢
在过去的十年中，在癌症代谢领域的一些调查和研究无疑反映了癌细胞代谢供应的迫切需要，以维持其生长和进展。这就成为了新的药物发现和癌症治疗方法的理论基础，在这些方法中，选择性地饥饿癌细胞不可抑制的代谢需求可以潜在地抑制癌细胞的增殖和生长。然而，针对癌细胞的药物的选择必须仔细确定，使之对正常细胞无毒。更全面地了解癌细胞的代谢途径可能对肿瘤细胞的安全代谢至关重要。
在癌症药物发现领域的最新进展已经聚焦于癌细胞利用的几种有效代谢途径的抑制剂。某些关键代谢酶的活性被抑制对癌细胞改观具有很大的潜力。然而，由于它们在正常细胞中的生理作用，靶向这些酶通常是有毒的。对催化丙酮酸转化为乳酸的代谢酶LDH-A进行了基因消融显示可以延缓髓系白血病的进展。有趣的是，LDH-A是MYC癌基因的第一个代谢靶点，在异种移植模型中，LDH-A的药理抑制显示了MYC驱动的肿瘤的减少效应。另一个导致癌症营养缺乏的重要机制是阻断那些有助于营养物质在细胞内运输的运输通道。由于糖酵解过程中的速率限制步骤是癌细胞对葡萄糖的吸收，因此，靶向葡萄糖转运蛋白（GLUT）是一种合理的方法来发现执行该任务的小分子或抑制剂。细胞松弛素B和不同的酪氨酸激酶抑制剂就是GLUT抑制剂的一个例子，它们在肿瘤的治疗中有很大的前景。因此，靶向与癌细胞存活和进展有关的代谢途径，如糖酵解、线粒体代谢、谷氨酸代谢和自噬，为针对不同实体的新药研发方案提供了有效的策略。例如，一种谷氨酰胺酶活性抑制剂BPTES[双-2-（5-苯乙酰胺-1,2,4-噻二唑-2-基）乙基硫醚]正在进行抗癌效果测试。线粒体代谢对健康细胞和癌细胞的生存至关重要的作用。有趣的是，随着二甲双胍抗癌作用的阐明，一种抗糖尿病药物进一步关注线粒体介导的代谢途径，该途径将作为癌症治疗的关键靶点。在这种情况下，药物双胍苯甲双胍抑制线粒体复合物I也显示出抗癌特性。
将代谢改变转化作为治疗机会在癌症治疗相关研究和开发过程中的潜在结果。虽然它提供了一个很好的平台，可以选择性地针对致癌代谢改变；然而，人们不能完全忽视这种研究范式所带来的挑战。肿瘤的异质性和同一类型的癌症中癌细胞代谢谱的动态范围的存在是使癌细胞摆脱代谢抑制剂的有害影响的主要障碍。代谢抑制剂在患者中的安全性也值得高度关注，例如，靶向糖酵解途径的药物可以对抗其他健康的高糖酵解活性脑细胞。也许，在选择代谢抑制剂途径时，能够掌握患者代谢数据的信息也是必不可少的。在针对表观遗传过程的治疗方面，迄今为止在血液恶性肿瘤方面取得了成功。然而，在实体瘤靶向治疗方面仍然存在挑战。此外，细胞的复制状态仍然是DNMT抑制剂的重要先决条件之一，它本质上要求肿瘤细胞处于复制模式才能成功地并入DNA。因此，不可复制的群体往往对这种药剂产生抗药性。癌症中的干细胞，就是这样一个很难瞄准的细胞群体。癌细胞表观基因组的复杂性和异质性，抗化疗癌细胞的动力学谱，药物的药代动力学半衰期，在将表观遗传修饰物作为癌症治疗方法时，需要解决的挑战很少是实体肿瘤和血液肿瘤之间基因调控的生物学差异。全面分析生殖系DNA和肿瘤DNA中表观遗传标记之间的关系可以提供许多模式，这些模式可用于开发针对异常表观遗传事件的更好的治疗方法。
4. 研究评述
在过去十年的大量研究支持下，现在很明显代谢重编程确实有助于癌症的表观遗传改变。肿瘤微环境与致瘤损害共同施加选择性压力，使癌细胞采用代谢改变，从而支持这些细胞的能量和代谢需求，以促进肿瘤的生长和维持。这种代谢开关不仅为癌细胞提供增强的营养合成前体，而且还保持了充分平衡的氧化还原潜能，这是癌细胞生存和可持续发展的核心。
因此，开发肿瘤代谢一直是肿瘤治疗的重点，其中抗叶酸药物是此类靶向抗癌治疗的首选。尽管这一领域随着新的发展而取得了进展，但与癌症中代谢过程有关的一些途径仍然知之甚少。例如，完全破译癌症细胞中某些肿瘤代谢物的肿瘤功能的关键下游因素仍然难以完全破译。肿瘤的异质性是另一个挑战，在人体单个实体肿瘤的评估中也观察到不一致的代谢表型。实验条件下，用于培养癌细胞的生长培养基的组成等在调节代谢变化的动态中起着关键作用。因此，在解释通过细胞培养系统产生的代谢内流数据并将其与临床数据并列时，必须非常谨慎。也许，人工体外培养的细胞模型和体内观察到的肿瘤细胞代谢敏感性之间存在差异。
在研究癌症的新陈代谢及其在肿瘤发生中的相关表观遗传效应时，需要对细胞内的单个细胞室进行全面的分析。在细胞核中发现了大量的代谢酶，但它们在调节表观遗传方面的作用仍有待进一步明确。由于多个细胞器，如细胞核、细胞质和线粒体参与了癌症中多种代谢途径的发生，故了解代谢物如何从一个细胞器到另一细胞器的运输和震荡是必要的。此外，在测量不同细胞域的代谢物时，需要采用更为稳健的实验方法来克服所面临的技术挑战。这将有助于确定哪些表观遗传调控代谢酶在哪些细胞室中具有催化活性，以及触发其核定位的信号是什么。建立更好的计算或分析策略和全面的代谢组学分析方法，不仅包括癌细胞，而且包括淋巴细胞、癌相关成纤维细胞、内皮细胞等肿瘤微环境中的细胞，将有助于更好地理解癌症中的代谢重编程。更好地评估人体肿瘤和小鼠模型中的新陈代谢，以及将肥胖、糖尿病和癌症之间缺失的联系联系起来，无疑是有必要的。在这些领域所获得的知识，以及致癌信号、代谢和染色质组织之间的联系，将有助于有效地设计癌症靶向治疗，这些疗法利用代谢和表观遗传调控作为关键因素。
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