编译：微科盟草重木雪，编辑：微科盟Tracy、江舜尧。
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导读微生物暴露对于新生儿和婴儿的发育、生长和免疫至关重要；然而，在出生前胎儿肠道中是否存在微生物仍存在争议。在这项研究中，研究者使用足月无菌子宫切除术分娩的羔羊为动物模型，通过多组学方法研究产前肠道中是否存在微生物组；无菌剖腹产后立即对羔羊实施安乐死，并无菌获取其盲肠和脐带血样本。研究者通过宏基因组和宏转录组测序评估盲肠含量样品，以表征任何现有的微生物组，通过代谢组学分析这两类样品，以检测微生物代谢物，最终检测到一个低多样性、低生物量的微生物组，主要由变形菌门、放线菌门和厚壁菌门组成；研究者还检测到多种微生物代谢产物，包括短链脂肪酸、脱氧吉霉素、丝裂霉素和妥布霉素，进一步表明存在代谢活性微生物群。此外，在胎儿肠道中检测到噬菌体phiX174和Orf病毒以及抗生素抗性基因，表明妊娠期间母亲可以将噬菌体，病毒和携带抗生素抗性基因的细菌传播给胎儿。这项研究为产前肠道具有微生物组，并且胎儿肠道的微生物定植始于子宫内提供了有力的证据。原名：Multiomics analysis reveals the presence of a microbiome in the gut of fetal lambs1. 从宏基因组和宏转录组数据集中去除潜在的污染基因和转录本为了评估研究中使用的6只子宫内羔羊的微生物组，我们对研究动物的盲肠内容物进行了宏基因组和宏转录组测序。考虑到其他研究中用于处理样品的试剂会污染DNA/RNA，我们也加入了阴性对照，即使用无核酸的水而不使用样品DNA。从阴性对照开始，我们进行了数据去污染步骤。我们将包含19320个非冗余(nr)基因的元基因组数据集与阴性对照进行比较，盲肠内容物样本具有14116个独特基因，其中盲肠内容物样本与阴性对照样本共有5204个基因(在线补充表S1和S2)。在这5204个共享基因中，有83个通过了设定的过滤标准，保留在我们的数据集中，而剩余的5121个基因作为潜在污染物丢弃。转录组数据集（包含1691个nr基因）与阴性对照的比较表明，盲肠含量样本包含1446个独特基因。我们的筛选步骤确定了盲肠内容样本和阴性对照(在线补充表S3和S4)之间共享的245个基因，其中10个基因通过了筛选标准，因此保留在我们数据集中。最终的质量评估和数据处理后，六个盲肠内容样本宏基因组和宏转录组数据集分别包含共有14199个基因(每个样本5935±711个基因,表示为平均值±SD)和1456个基因(358±134个基因/样本)。图1 数据去污对肠道微生物宏基因组和宏转录组基因计数的影响
(A)胎儿盲肠内容物样本数据去污前后微生物宏基因组(MG)和元转录组(MT)总基因计数。Before表示数据去污前的基因计数；After数据去污后的基因计数。(B)数据去污前后每个盲肠内容物样品中微生物MG和MT的平均基因计数。在(B)中，方框代表第一至第三四分位数之间的IQRs，方框内的水平线代表中位数；须表示距离第一或第三四分位数1.5 IQR内的最小值或最大值。为了在宏基因组水平上鉴定胎儿肠道的微生物群落结构，我们对6只无菌子宫切除术分娩羔羊的盲肠内容物样本进行了宏基因组测序，将宏基因组基因与国家生物技术信息中心（NCBI）的nr核苷酸数据库进行比对，以进行分类分配。微生物类群被定义为至少存在于六分之三的样本中。我们发现，胎儿羔羊肠道显示出较低的α多样性（在线补充图S2），表明胎儿肠道中的细菌丰富度较低。盲肠内容物样本中鉴定出四个主要门：变形杆菌（95.30%±2.19%）、厚壁菌（4.85%±1.71%）、放线杆菌（0.53%±0.22%）和奇古菌门（0.02%±0.01%）（图2A，在线补充表S7）。在属和种水平上，盲肠内容物样品中检出33属50种，大肠杆菌（88.76%±2.04%）和链球菌（4.19%±1.65%）是主要的细菌属（图2B，在线补充表S7），而大肠杆菌（86.89%±2.21%）和海洋链球菌（4.11%±1.61%）是其中最丰富的物种（图2C，在线补充表S7）。我们还在所有盲肠内容物样本（在线补充图S3A）和胎儿肠道中检测到高水平的噬菌体phiX174（52.29%±5.55%）和Orf病毒（0.03%±0.01%）（在线补充表S8）。图2 胎儿肠道宏基因组(MG)和宏转录组(MT)微生物组组成
(A-C)分别代表胎儿肠道微生物组的门级、属级和种级细菌组成(相对丰度为0.1%)。微生物组组成显示所有样本中细菌的平均相对丰度。n=6。(D)平均微生物相对丰度与MG (MT/MG)的比值。为了检查检测到的微生物的潜在活性，我们对盲肠内容样品中提取的RNA进行了转录组分析。宏转录组数据的分类结果显示总共26个细菌属和32个细菌种。四个菌门包括变形菌门（94.73％±3.66％），放线菌（2.75％±2.52％），厚壁菌（1.69％±1.13％）和拟杆菌（0.67％±0.62％）（图2A，在线补充表S9）。在属和种水平上，大肠埃希菌（64.23％±19.30％）和沙门氏菌（15.51％±6.84％）是主要细菌属（图2B，在线补充表S9），而大肠杆菌（64.14％±19.17％），肠沙门氏菌和沙门氏菌（15.60％±6.87％）是最丰富的物种（图2C，在线补充表S9）。盲肠内容物样品的宏转录组分析还表明，噬菌体phiX174的水平很高（占所有映射reads的58.88％±14.73％）（在线补充图S3B）。为了推断样品收集时的微生物相对活性，我们基于微生物功能基因转录与基因的比率分析了样品中微生物基因的表达。MT/MG比率定义为宏转录组中平均相对微生物丰度的比率，放线菌门的成员，例如分枝杆菌属和角质杆菌属，显示出增加的MT/MG比（图2D）；而厚壁菌门的成员，例如链球菌属，表现出降低的MT/MG比率，但是梭菌的MT/MG比率增加。变形杆菌的MT/MG比率接近1，但属于该门的成员差异很大，例如，大肠埃希氏菌和柠檬酸杆菌属的成员显示降低的MT/MG比，而属于变形杆菌的其他微生物显示增加的MT/MG比。我们进行了绝对定量定量PCR（qPCR），以定量总细菌和五个选定微生物（图3）的拷贝数，这些微生物在我们宏基因组学数据中显示出较高的相对丰度。盲肠含量样品和阴性对照中每克总细菌的拷贝数（表示为平均值±SD）分别为4.6×107±3.4×107和1.6×107±1.1×106。盲肠内容物样品显示每克总细菌的拷贝数显著高于阴性对照（p<0.05），而大肠杆菌，海洋杆菌，肺炎链球菌和酿酒酵母的拷贝数显著高于阴性对照（p <0.05），而这两类样本的慢生根瘤菌每克拷贝数没有显著差异。图3 每克盲肠内容物中细菌总数和选定微生物的拷贝数
方框表示第一和第三四分位数之间的IQRs，方框内的水平线表示中位数;须表示从第一或第三四分位数开始的1.5× IQR内的最小值或最大值。胡须上方不同字母的盒数有显著差异(p<0.05)。为了在功能上表征盲肠微生物组，我们针对《京都议定书》的基因和基因组百科全书（KEGG）和基因的进化谱系以及非监督直系同源群体（eggNOG）数据库对宏基因组和宏转录组的nr基因目录进行了比对。在宏基因组基因中，我们用KEGG和eggNOG分别对5458和8749个基因进行了注释。隶属于信号转导、碳水化合物代谢、氨基酸代谢和能量代谢的KEGG通路，在胎儿肠道微生物组中高度富集(图4A)。同样地，在eggNOG功能类中，涉及氨基酸运输与代谢、碳水化合物运输与代谢、能量生产与转换、信号转导机制途径的微生物基因也高度富集。此外，涉及转录、翻译后修饰、蛋白转换、伴侣、细胞内转运、分泌和泡囊运输的通路在eggNOG功能类别中也高度富集(图4C)。我们使用KEGG和eggNOG分别对宏转录组数据中912和1168个基因进行了注释。涉及碳水化合物代谢、能量代谢、氨基酸代谢、膜转运和信号转导的KEGG通路在胎儿肠道微生物组中高度富集(图4B)。eggNOG在胎儿肠道中最活跃的功能类别是能量产生与转换、氨基酸运输与代谢、碳水化合物运输与代谢，其次是翻译、核糖体结构与生物发生、细胞壁/膜/包膜生物发生(图4D)。图4 胎儿肠道宏基因组和宏转录组的KEGG和eggNOG分类
（A，B）分别为胎儿肠道元基因组和元转录组的KEGG分类。（C，D）分别为胎儿肠道元基因组和元转录组的eggNOG功能分类。eggNOG，非监督直系同源群体；KEGG，《京都基因与基因组百科全书》。为了进一步分析胎儿肠道中的微生物活性，我们进行了代谢组学分析，以检测样本中的微生物代谢产物。我们还测定了短链脂肪酸（SCFA）的浓度，并将其作为肠道微生物代谢活指标。在本研究中，我们使用的乙酸，丙酸和异丁酸的检出限为5×10-5 µg/mg，丁酸，异戊酸，戊酸和己酸的检出限为5×10-6 µg/mg。此范围允许检测盲肠内容物样品中除丙酸，异丁酸和异戊酸之外的所有SCFA。结果表明乙酸，丁酸，戊酸和己酸的浓度分别为1.88×10-3±4.05×10-4、1.01×10-4±2.43×10-5、2.71×10-5±4.56×10-6、1.02×10−4±3.01×10−5µg/mg。为了追踪肠道中这些SCFA的可能来源，我们检查了脐带血中的SCFA。脐带血中乙酸，丙酸，丁酸，异丁酸，戊酸，异戊酸和己酸的浓度分别为6.23±2.94、1.69±0.55、0.72±0.24、0.56±0.19、0.24±0.09、0.04±0.03和0.41±0.24 µg/mL（在线补充表S10）。我们还使用高效液相色谱-四级杆飞行时间质谱（UHPLC-QTOF-MS）进行了非靶向代谢组学分析，以检测样品中的其他代谢物。我们从盲肠内容物样品中共检测到2808个峰，其中正离子模式（ESI+）和负离子模式（ESI-）的峰分别为1271个和1537个。使用人类代谢组数据库（HMDB）、PubChem和KEGG数据库对这些峰进行比对，我们能够注释1990个总峰（ESI+中937个峰和ESI-中1053个峰）（在线补充表S11和S12），在这1990个代谢物中，有151个被注释到180个KEGG途径，而其他1839个代谢物没有被指定为特定的途径，然后将这些KEGG途径分为寄主相关（即绵羊）途径和非寄主相关途径（即所有与绵羊不共享的KEGG途径）。在这151种代谢物中，143种参与了127种与宿主相关的KEGG途径（在线补充表S13），77种参与了53种与非宿主微生物相关的KEGG途径（在线补充表S14）。53条非宿主微生物相关代谢途径包含8种独特的代谢产物，包括脱氧野霉素、丝裂霉素、妥布霉素、对苯醌、氨基磺酸环己酯、大豆苷元、氯仿和橙皮素。我们注意到这8种代谢物都与已知的微生物代谢途径有关。具体来说，脱氧野霉素、丝裂霉素和妥布霉素参与“抗生素生物合成”，妥布霉素参与“新霉素、卡那霉素和庆大霉素生物合成”，对苯醌和环己基氨基磺酸参与“不同环境中的微生物代谢”，大豆苷元和氯代物参与“次级代谢物的生物合成”，橙皮苷参与“类黄酮生物合成”（在线补充表S14）。为了追踪肠道中这些微生物代谢物的可能来源，我们进行了非靶向代谢组学分析以检测脐血中的代谢物，但没有发现脱氧野霉素、丝裂霉素或妥布霉素的存在（在线补充表S15和S16）。为了确定盲肠微生物组与盲肠含量代谢物之间的相关性，我们使用Spearman秩相关系数进行了共现网络和热图分析。在共存网络和热图中，丁酸和己酸的浓度与肺炎链球菌和科氏菌属的相对丰度呈正相关（Spearman的相关值> 0.6，p <0.05；图5A，B）。此外，己酸浓度与肺炎克雷伯菌的相对丰度呈正相关，炔诺酮浓度与肺炎克雷伯菌和肺炎链球菌的相对丰度呈正相关，但与肠沙门氏菌的丰度呈负相关。除了确定盲肠微生物组和盲肠内容物代谢物之间的相关性外，我们还发现盲肠内容物宏基因组，宏转录组和代谢组共享许多KEGG途径。在宏基因组学和宏转录组数据中，分别有376条和198条KEGG途径以及代谢组共享152条和95条KEGG途径（在线补充表S17和S18）。（A）胎儿肠道转录组中盲肠含量代谢物和微生物物种之间共现网络的分析。节点代表代谢物和微生物种类。通过节点的线数增加会增加节点的大小。红色边缘表示代谢物与微生物种类之间呈正相关；Spearman等级相关系数> 0.6，p <0.05。蓝色边缘表示代谢产物与微生物种类之间呈负相关；Spearman等级相关系数<-0.6，p <0.05。（B）胎儿肠道转录组中盲肠含量代谢物和微生物种类之间Spearman等级相关系数的热图。Spearman等级相关系数> 0.6或<-0.6，* p <0.05，** p <0.01。红色和蓝色分别表示正相关和负相关。颜色强度与Spearman等级相关值成正比。在这项研究中，我们采用无菌子宫切除术和基于多组学的宏基因组、宏转录组和代谢组学分析来研究产前胎儿肠道中微生物组的存在。为了确保结果的准确性，我们采取了许多措施来消除来自环境源和处理的污染风险。首先，我们的动物模型中使用的羔羊通过无菌子宫切除术分娩，从而防止母羊阴道和粪便中的微生物污染。其次，安乐死、开腹手术和收集这些羔羊的盲肠内容物样本，以及提取总DNA和RNA，都是在严格控制、去污和消毒的生物安全柜中进行的，以避免潜在的环境污染。重要的是，在样本采集、遗传物质提取、测序和数据分析过程中对阴性对照进行了相同的处理，以消除（通过数据过滤）提取试剂盒和其他实验室试剂和设备中发现的DNA和RNA的潜在污染。我们集中去除宏基因组和宏转录组测序数据中潜在污染的微生物基因后，在产前胎儿肠道中检测到一种多样且具有代谢活性的微生物群。胎儿肠道微生物群主要由变形杆菌、放线杆菌和厚壁菌属组成，其中变形杆菌的丰度最高，占不同样本所有序列的90%以上。大肠杆菌在所有样本中显示出最高的相对丰度，分别占我们宏基因组和宏转录组测序数据集中总序列的86%和64%以上。此外，在胎儿肠道中还检测到其他物种，如海洋哺乳动物梭菌、肠沙门氏菌、肺炎链球菌、阴沟肠杆菌、艾伯特氏大肠杆菌和宋内志贺氏菌。这些细菌类群与以前的人类报告相似，特别是在没有羊膜内感染的足月和早产胎盘中。这些观察结果表明细菌在不同物种间的定植是一致的。许多研究也在没有免疫病理学的情况下，在子宫内使用非序列方法鉴定微生物，例如，在无羊水内感染的足月和早产胎盘中，通过16S rRNA原位杂交和传统组织学技术观察和定位完整的胎盘微生物；在人胎盘的底板中发现革兰氏阳性和阴性细胞内细菌，而根据形态学观察没有临床或组织学证据表明存在绒毛膜羊膜炎；在剖腹产分娩的足月婴儿的所有胎盘中，使用qPCR检测分娩前给予母亲的益生菌菌株。我们的观察结果与这些研究一致，这表明微生物群的播种可能在分娩前就开始了。重要的是，我们的qPCR结果显示，盲肠内容物样本中总细菌、大肠杆菌、C. marimammalium、肺炎和酿酒酵母的每克拷贝数显著高于阴性对照组，进一步证明了产前胎儿肠道中存在微生物群。然而，盲肠内容物中这些微生物每克拷贝数很低，数量级为103–105。与之前关于3日龄羔羊肠道微生物群的报告相比，宫内羔羊的胎儿肠道含有显著较低的细菌多样性和生物量，表明产前胎儿肠道的细菌丰富度和生物量较低。我们的发现进一步支持了一些先前发表的报告，其中使用宏基因组测序来证明子宫中存在低丰度、低生物量和稀疏的微生物群落。除了转录组学分析，我们还进行了代谢组学分析，支持产前胎儿肠道微生物组是活跃的。我们在胎儿盲肠内容物样品中检测到几种微生物代谢物，包括短链脂肪酸、脱氧野霉素、丝裂霉素和妥布霉素。短链脂肪酸是肠道微生物发酵的主要最终产物，是推测微生物代谢活性的指标。先前的研究发现，在婴儿首通胎粪中发现了乙酸、丙酸、丁酸等短链脂肪酸，与当前研究结果一致。野尻霉素是脱氧野尻霉素的前体，已知能抑制各种微生物的葡萄糖苷酶，由几种链霉菌产生。该化合物对几种耐药菌株有较强的生物活性，包括黄纤丝菌、福氏志贺氏菌和水稻黄单胞菌。丝裂霉素是链霉菌成员生产的重要抗生素，具有较低的毒性和广谱抗肿瘤活性，因此被广泛应用于临床。妥布霉素是一种氨基糖苷类抗生素，来源于奈布霉素，它是一种广谱抗生素，也是由链霉菌成员产生的。它对假单胞菌、金黄色葡萄球菌和大多数肠杆菌科细菌具有极好的抗菌活性。我们使用KEGG进行的代谢物分析显示脱氧野霉素，丝裂霉素和妥布霉素参与抗生素的生物合成。妥布霉素还参与新霉素、卡那霉素和庆大霉素的生物合成。在本研究中，我们从胎儿盲肠内容物的宏基因组和宏转录组数据中检测到属于链霉菌的序列，链霉菌及其代谢物脱氧野霉素、丝裂霉素和妥布霉素的存在可能并不一致。一种推测是胎儿微生物群中的链霉菌成员正在产生这些次生化合物，用来与群落中的其他微生物竞争。为了追踪胎儿肠道中这些微生物代谢物的可能来源，我们还研究了脐血中存在的代谢物。哺乳动物发育中的胎儿由脐带支撑，几乎所有的营养物质、排泄物、呼吸气体和外源物质都通过脐带传递。在本研究中，我们检测到脐带血中存在SCFA，但尚不清楚胎儿肠道中的SCFA是来自胎儿肠道微生物群还是来自母羊。这些SCFA可能是母羊肠道微生物群的产物，这些微生物群通过胎盘从肠道转移到胎儿体内。值得注意的是，我们没有在脐血中检测到脱氧野霉素、丝裂霉素和妥布霉素的存在，这些都存在于胎儿肠道中。虽然检测到抗生素，但它们可能来自当地的细菌，也可能是以前从母亲那里传播的。这些数据进一步证明，产前肠道不仅存在微生物群，而且可能具有代谢活性。现有证据表明，胎儿肠道的微生物定植可能是通过阴道或母亲肠道或口腔微生物群的血行传播而建立的。众所周知，某些阴道微生物会在怀孕期间进入子宫并侵入羊水腔。羊水中含有怀孕期间被胎儿摄入的微生物，最终定植于胎儿肠道。以前的研究在胎儿的各个器官中发现了孕鼠口服的微生物DNA，由此推测是通过胎盘途径传递的。通过培养法和PCR法，对无菌剖宫产健康新生儿胎盘和胎粪中引入的基因标记细菌进行检测，发现微生物从母体肠道转运到发育中的胎儿的可能机制是细菌从母体肠道上皮细胞转位到血液中，然后在胎盘中定植。科学家利用DNA技术在母体口腔中，但未在母体肠道和阴道中发现原胎盘中已检测到的这几种微生物群。此外，人类口腔和胎盘微生物群落之间的显著相似性先前已有报道，其中胎盘微生物群与口腔微生物群的相似性高于任何其他身体部位（包括阴道和肠道）。其中一些口腔微生物如核梭杆菌能与血管内皮结合并增加通透性，使大肠杆菌等其他微生物穿过内皮屏障，促进胎盘期间的血行传输。产前接种具有代谢活性的微生物群对发育中的胎儿可能具有重要的临床意义。首先，微生物群或微生物代谢物的几个成员可能驱动胎儿免疫系统的发育和肠上皮的成熟。例如，益生菌乳酸双歧杆菌和鼠李糖乳杆菌GG，当补充到孕妇体内时，在胎盘和羊水中被检测到，胎儿肠道中Toll样受体相关基因的表达被显著调节，暗示子宫内的微生物接触与胎儿肠道固有免疫发育的变化有关。羊水中的炎性细胞因子水平与羊水中的微生物组有关，这可能会影响发育中的胎儿免疫系统。在一个短暂妊娠定植的实验模型中，无菌怀孕的雌性小鼠被一种不能在体内复制的短暂定植活大肠杆菌菌株处理。与对照无菌母亲所生的幼崽相比，短暂定居母亲所生的无菌幼崽体内含有较多的第3组肠道固有淋巴细胞和F4/80+CD11c+单核细胞。母体对大肠杆菌的定植也改变了幼崽的肠道转录谱，包括增加抗菌肽的表达，增加上皮细胞的细胞分裂和分化。在这项研究中，我们检测到胎儿肠道中有高水平的大肠杆菌，表明胎儿在出生前受到细菌源性免疫刺激。因此，在此研究中发现的大肠杆菌可能参与支持子宫内胎儿免疫系统的发育。微生物代谢产物SCFA是重要的能量来源和信号分子，参与增强能量代谢、维持免疫系统、诱导活性氧、调节趋化性和吞噬作用、抑制组蛋白脱乙酰酶、调节细胞增殖和分化，增强肠屏障的完整性。SCFAs通过激活免疫细胞表面的G蛋白偶联受体或通过抑制赖氨酸脱乙酰酶促进宿主免疫成熟。在目前的研究中，我们在胎儿肠道中鉴定了多种SCFAs，尽管SCFAs的来源尚不确定，但是，这些SCFAs可能有助于胎儿免疫功能改变；其次，在宫内环境中微生物生物量必须维持在极低的水平，微生物或潜在病原体在子宫内的过度定植可能导致宫内感染，导致流产、早产或死产等不良妊娠结局，例如，孕期无乳链球菌从母亲传给胎儿可导致新生儿败血症；口服有核梭杆菌定植于小鼠胎盘，72小时内迅速增殖至每克组织107个集落形成单位，并扩散至胎儿和羊水，造成足月死胎；胎盘中发现的一些细菌种类，包括弯曲杆菌、大肠杆菌、瘦素三胞菌、奈瑟菌、消化链球菌和链球菌，与早产、胎儿死亡和新生儿败血症有关，携带抗生素耐药基因的细菌在围产期传播给胎儿，可能会使新生儿在出生后对某些抗生素产生耐药性。在妊娠期筛查某些携带抗生素耐药基因或潜在病原体的细菌，并有针对性地使用抗生素，可预防不良妊娠结局，降低新生儿发病率和死亡率。据我们所知，此研究是第一次提供直接的证据，以支持在产前肠道微生物组的存在。然而，仍有几个问题有待解决。首先，利用转录组测序和代谢组学分析技术，我们证明了产前肠道中存在代谢活性微生物，但这并不等同于捕获了活微生物，未来需要以培养为基础的方法来确认活微生物的存在；其次，我们在胎儿肠道中鉴定了许多微生物种类和代谢物，由于有关这些微生物种类和代谢物的功能作用的知识仍然有限，因此需要探讨它们对胎儿发育的影响；第三，我们的关联分析不能直接推断这些代谢物是由我们检测到的微生物产生的，而仅仅表明盲肠内容物代谢物与微生物组之间的相关性，例如，我们发现丁酸和己酸浓度与肺炎链球菌的相对丰度呈正相关，然而，肺炎链球菌不产生丁酸和己酸。此外，我们没有调查胎儿肠道微生物群定植的时间和起源。胎儿微生物组可能比以前认为的更早开始触发和培养胎儿免疫系统。最后，由于人类和动物模型之间的内在差异，胎羊肠道微生物组的组成和功能可能与人类不同。很明显，这样的实验在人类身上是不可行的，但这项研究确实提供了一些关于微生物在胎儿肠道中定植过程的见解。综上所述，以无菌子宫切除术分娩的羔羊为动物模型，通过多组学分析，此研究提供了强有力的证据，证明产前肠道具有低多样性和低生物量的代谢活性微生物群，胎儿肠道微生物群是在产前定植的。这些发现促进了我们对胎儿肠道微生物群的理解，这有助于设计旨在改善人类健康和治疗与肠道微生物群失调相关的非传染性疾病的临床疗法。然而，还需要进一步的研究来深入了解胎儿肠道微生物群的起源、组成、功能、动力学和定植时间，以及阐明胎儿肠道微生物群及其代谢物在整个生命早期对胎儿发育和健康的影响。
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33589511/
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