拓荒中重度高血压肾病治疗，摆脱毒副作用，国产新药最快已进3期临床
提到肾脏疾病，人们首先容易想到的便是尿毒症。众所周知，尿毒症实际上是终末期肾病（ESRD），在罹患该疾病之前，患者肾脏实则已经历了长期的病变过程。近年来，慢性肾脏病（CKD）作为尿毒症的“前期症状”，越来越受到关注。作为一类渐进性疾病，慢性肾脏病被定义为肾脏的持续损伤，并将导致肾功能的慢性恶化。该疾病往往会导致多项不良后果，包括高血压、心血管疾病和尿毒症等。据发表于 Kidney International Supplements 的相关评论文章指出，慢性肾脏病已经影响全球超过 10% 的普通人群，总患病人数超过 8 亿人，并且已经成为了全球死亡的主要原因之一。然而，面对这一严重的全球性公共卫生挑战，行之有效的治疗策略以及已有药物的适用范围却十分有限。近期，拜耳宣布其非甾体选择性盐皮质激素受体拮抗剂可申达（非奈利酮片）10mg 和 20mg 在中国获批，适用于与 2 型糖尿病相关的慢性肾脏病成人患者。值得注意的是，慢性肾脏病的致病原因并不仅仅在于糖尿病。数据上看，高血压已成为对于慢性肾脏病患者损害最大的因素之一。对此，总部位于美国新泽西州普林斯顿的临床阶段生物技术公司——KBP Biosciences（亨利医药科技有限责任公司，以下称“KBP Biosciences”）正在试图拓展该类疾病的治疗边界，并提供有效且高选择性的创新药物。目前，该公司自主研发的新型非甾体类选择性盐皮质激素受体拮抗剂（MRA）药物 Ocedurenone（KBP-5074）已进入全球临床 3 期试验阶段，该药物以中晚期慢性肾脏病合并未控制高血压为首个适应症。具备显著降压疗效的同时规避副作用风险
作为一类肾脏疾病的统称，慢性肾脏病中包括三种代表性疾病：糖尿病肾病、高血压肾病以及慢性肾小球肾炎，而糖尿病和高血压这两种疾病本身又是慢性肾脏病的两种重要合并症。合并症与慢性肾脏病患者的全因死亡率增加相关，即使在轻中度患者中也是如此。相关数据表明，在东亚（包括我国）、东欧、热带拉丁美洲和西撒哈拉非洲的国家中，对慢性肾脏病患者损害最大的因素即为高血压。高血压不仅伴随着慢性肾脏病的发生与发展，同时也是中风、心肌梗死、心力衰竭、动脉瘤和外周动脉疾病等多种严重疾病的主要危险因素之一。不受控制的高血压在慢性肾脏病的晚期十分常见，将大大提高心血管疾病和终末期肾病的患病风险。2021 年，全球肾脏病预后组织（KDIGO）发布了最新的慢性肾脏病（CKD）血压管理临床实践指南。数据内容显示，慢性肾脏病患者的血压控制目标值被更改为收缩压＜120mmHg，较此前的 130 mm/Hg 目标值大幅度降低，简单来说，慢性肾脏病患者需要更加严格的监控自身血压。事实上，受限于高血压与慢性肾脏病之间复杂的病理生理学过程，该类患者的可用治疗药物十分受限。已获批上市的降压药物包括血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）、血管紧张素受体阻滞剂（ARB），钙通道阻滞剂（CCB），β受体阻滞剂等基础用药，以及盐皮质激素受体拮抗剂（又称醛固酮受体拮抗剂，MRA）。▲图丨慢性肾脏病合并高血压的病理生理机制（来源：American Journal of Kidney Diseases）其中，ACEI 与 ARB 除具有降低血压作用外，还有减少尿蛋白和延缓肾功能恶化的肾保护作用，因此被多个指南推荐为 CKD 患者的首选降压药物。然而，部分 CKD 患者首次应用 ACEI 与 ARB 后可能出现血肌酐升高，并存在高钾血症、急性肾损伤等风险，其应用范围十分受限。另一方面，MRA 药物则是通过降低 CKD 患者的尿白蛋白/肌酐比（UACR）从而提供心肾保护。现有 MRA 药物，包括螺内酯、依普利酮和非奈利酮，前两者具有包括性腺疾病以及高钾血症等副作用。而非奈利酮则适用于 2 型糖尿病相关的慢性肾脏病成人患者，并不具备降压效果。今年 1 月，由 KBP Biosciences 自主研发的新型 MRA 药物Ocedurenone（KBP-5074）已进入全球临床 3 期试验阶段（CLARION-CKD）。该药物针对于中重度慢性肾脏病合并未控制高血压患者，临床研究已在全球 62 个临床中心，约 20 个国家同步进行（ClinicalTrials.gov Identifier: NCT04968184）。临床前数据显示，作为新一代非甾体类选择性 MRA 药物，其与盐皮质激素受体（MR）的结合亲和力相较于当前甾体 MRA 药物更高，并且具有高度选择性。▲图丨MRA 药物选择性（IC50）数据（来源：Journal of Drug Research and Development）早期研究表明，Ocedurenone（KBP-5074）选择性地结合重组人 MR，其亲和力远高于糖皮质激素、孕酮和雄激素受体。因此，该药物能够有效阻断醛固酮与 MR 结合，从而防止其下游的负面心肾效应，即靶器官炎症和纤维化。与此同时，Ocedurenone（KBP-5074）将避免与糖皮质激素、孕酮和雄激素受体结合导致的副作用。此前，基于该药物的 2 期临床研究（BLOCK-CKD）结果显示：患者用药 84 天后，经安慰剂组校正，服用剂量组 0.25 mg 和 0.5 mg 患者的收缩压分别降低 7.0 (3.37) mmHg（P=0.0399）和10.2 (3.32) mmHg（P=0.0026）。该结果表明，Ocedurenone（KBP-5074）针对于中重度慢性肾脏病合并未控制高血压患者，具有显著临床意义的降压疗效，且该两种剂量组均未出现严重高钾血症和急性肾损伤。该临床 2 期试验研究结果于 2021 年 7 月在 Hypertension 期刊发表。寻求肾病领域的排他性和颠覆性疗法
针对于非奈利酮新药的竞争并非个例，事实上，当前已有多个国际制药公司加入 MRA 新药的研发赛道之中。然而，各公司的努力尚未成功让该类药物摆脱固有的高钾血症风险。“我们的出发点在于解决全球未被满足的临床需求，”KBP Biosciences 创始人兼总裁黄振华博士对此谈道，“Ocedurenone 的研发是为解决现有药物与 MRA 靶点机制相关的严重毒副作用，旨在寻求具备完全分离度的分子结构来实现 MRA 新药发挥药效的同时，不产生严重高钾血症的副作用。”另一方面，随着老龄化的加剧，慢性肾脏疾病的发病率逐年提高，已经是不容忽视的医疗现状。然而迄今为止，针对于中重度，特别是 4 期慢性肾脏病伴随并发难治性高血压的患者来说，尚无有效的治疗方案。在此之前，全球范围内也并没有开展过相关临床试验的研究。而现在，CLARION-CKD 的开展打破了这一僵局。对此，CLARION-CKD 项目组联合 PI，来自美国密歇根大学医学院的名誉教授 Bertram Pitt 表示：“如果该 3 期临床研究能够验证其此前的研究结果，Ocedurenone 将有望成为中重度慢性肾脏病合并未控制高血压患者治疗的首选方案。同时，该研究将促进其在其他适应症，包括在慢性肾脏病患者伴随心力衰竭等领域的进一步深入研究。”基于该药物充分表征的作用机制和安全性数据，除首个适应症之外，Ocedurenone（KBP-5074）或将在更多适应症中具有潜在治疗价值，包括晚期 CKD 以及心力衰竭等。长期以来，KBP Biosciences 汇集了大批来自海内外具有制药以及产品转化经验的专业管理人才。创始人兼总裁黄振华博士具有 20 余年的创新药物研发经验，并有多位高管此前分别曾在阿斯利康、安进和辉瑞等制药企业任职。众多医疗以及项目管理人才为该公司的前期研发工作打下了基础。另一方面，多领域、快速进展的背后离不开平台化技术的持续推动。结合专有的大型化合物库、大容量筛选和优化技术，KBP Biosciences 围绕着两项治疗领域已建立起创新的化合物鉴定流程，用于评估各种候选药物的药代动力学/药效学和毒理学特征。以此为基础，现阶段 KBP Biosciences 同时着眼于肾脏疾病、抗感染两项治疗领域，已研发了 4 个候选创新药物，涵盖多项适应症。▲图丨在研管线（来源：KBP Biosciences）其中，第三代氨甲基环素 KBP-7072 现已进入临床 2 期阶段，该药物用于治疗多种适应症的耐药性感染，并对鲍曼不动杆菌以及革兰氏阳性菌株（如MRSA、PRSP 和 VRE 等）具有良好的治疗效果。短期之内，KBP Biosciences 将持续挖掘创新药物，并且进一步扩展产品管线。“后续新药研发仍将重点着眼于肾病领域，寻求排他性治疗以及颠覆性治疗是 KBP Biosciences 研发的一贯宗旨。”该公司相关负责人表示：“我们将始终以患者为中心，致力于与全球的临床专家、监管机构和临床研究中心紧密合作，期待在未来几年能为中晚期慢性肾脏病合并未控制高血压患者和其他相关适应症的患者带来新的治疗方案。”1.https://doi.org/10.1016/j.kisu.2021.11.0032.https://doi.org/10.3389/fendo.2021.6723503.http://dx.doi.org/10.16966/2470-1009.1374.https://doi.org/10.1161%2FHYPERTENSIONAHA.121.170735.https://doi.org/10.1053/j.ajkd.2018.12.044
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