美国当地时间 5 月 3 日，礼来公司宣布其开发的 Donanemab 在早期阿尔茨海默病患者的 Ⅲ 期临床试验中达到了主要终点和所有测量认知和功能下降的次要终点。数据显示，与安慰剂相比，Donanemab 能够使患者的认知能力下降速度降低了 35%。
▲图｜礼来发布官方资料（来源：公司官网）
受此消息影响，礼来的股价应声上涨，截至美东时间 5 月 3 日 10 时左右，礼来股价上涨近 18 美元，达到每股 422.06 美元，而该公司市值也突破 4000 亿美元。
礼来官方声称，“接下来将会基于这些积极的试验结果尽快在全球提交监管申请，预计将在本季度向美国 FDA 提交申请，并计划与 FDA 和全球其他监管机构合作以期能够通过最快的方式来获得批准，该药物最快有望在明年上半年获批上市。”
礼来表示，此次临床试验的全部数据将在今年 7 月份举办的阿尔茨海默病协会国际会议上进行公布，并提交发表在同行评审的临床期刊上。
早期患者疗效显著，中/晚期患者也可能受益
据官网资料显示，TRAILBLAZER-ALZ 2 是一项随机、双盲、安慰剂对照的 Ⅲ 期临床试验，主要用于评估礼来开发的一种研究性 β-淀粉样蛋白靶向治疗药物——Donanemab 的有效性和安全性。
此次临床试验招募了处于轻度认知障碍和轻度痴呆症阶段的早期阿尔茨海默病（AD）患者，并确认这些患者存在 AD 神经病理学特征，试验者在达到预先指定的淀粉样斑块清除水平后完成了 Donanemab 的治疗。
在这项临床试验中，研究人员根据试验者大脑中的 tau 蛋白水平进行了分层（tau 蛋白是 AD 进展的预测性生物标志物），其中，研究的目标人群为具有中等水平的 tau 和 AD 临床症状的患者组成，共包含 1182 名患者。
▲图｜中等水平 tau 患者试验数据分析表格（来源：公司官网）
试验结果显示，根据阿尔茨海默病综合评定量表（iADRS）衡量，在为期 18 个月的临床试验中，接受 Donanemab 治疗的 1182 名患者的记忆力下降、认知功能以及处理日常任务的能力均降低了 35%，达到了从基线到 18 个月变化的主要终点。而一个重要的次要终点（临床痴呆评级的框数总和，CDR-SB）显示在 18 个月内下降速度减缓了 36%，并显示出具有相似程度的高度统计学意义的临床益处。
与此同时，有 47% 接受 Donanemab 治疗的试验者在一年后没有出现可测量的症状恶化（通过 CDR-SB 没有下降进行衡量），而接受安慰剂治疗的试验者中的这一比例为 29%；除此之外，与服用安慰剂的参与者相比，服用该药物的试验者进展到阿尔茨海默病下一阶段的风险降低了 39%。
需要注意的是，该项临床试验共招募了 1736 名患者，其中具有中等水平 tau 和高水平 tau 的患者分别为 1182 名和 552 名，由于考虑到高水平 tau 患者的病情进展更快并且对治疗的反应更小，因此这项临床试验将中等水平 tau 患者视为主要目标人群。
在综合了全部的 1736 名试验者（包括中/高水平 tau 患者）之后，Donanemab 的所有临床终点仍显示出有意义的积极结果：CDR-SB 和 iADRS 的下降减缓分别为 29% 和 22%。这意味着，Donanemab 除了针对早期阶段的 AD 患者疗效显著，中/晚期 AD 患者也能够从该药物中受益。
▲图｜综合中/高水平 tau 患者试验数据分析表格（来源：公司官网）
据官网资料显示，在此次临床试验中，Donanemab 除了能够减缓认知和功能衰退外，在开始治疗后 6 个月就显著降低了脑淀粉样蛋白斑块水平，许多患者达到了淀粉样蛋白水平被认为对病理学呈阴性，中等水平 tau 患者中有 34% 的试验者在 6 个月时实现了淀粉样蛋白清除，71% 在 12 个月时实现了清除。
“这些数据证实了我们在这项研究中所观察到的益处，Donanemab 如果获得批准，可能代表着早期症状性阿尔茨海默病患者向前迈出的重要一步，并使他们有可能继续回归正常生活。我们相信这些数据符合医疗保险和医疗补助服务中心（CMS）所描述的'高水平证据’。”礼来执行副总裁兼神经科学总裁 Anne White 表示。
“在过去的二十年里，礼来的科学家通过阐明阿尔茨海默病的病理学基本机制，并发现追踪病理学的成像和血液生物标志物工具，在对抗阿尔茨海默病方面开辟了新的道路。我们非常高兴 Donanemab 在本次试验中取得了积极的临床结果，这些数据具有令人信服的统计意义。”礼来首席科学和医学官兼礼来研究实验室总裁 Daniel Skovronsky 博士说道。
业界对此试验数据持谨慎乐观态度
据世卫组织统计，目前世界范围有超 5500 万人患有 AD，预计到 2050 年，患者数量可能增加至 1.4 亿人。作为一种常见的神经系统退行性疾病，AD 临床症状表现为认知障碍、记忆失衡以及行为异常等，其发病较为隐匿且早期诊断困难，对全球公共卫生系统造成了沉重的社会和经济负担。
由于 AD 的致病机制极为复杂，现阶段医学界仍未完全破解其发病原因，目前现行的主流方向有两个，一个是 tau 蛋白的异常导致形成神经原纤维缠结，另一个是 β-淀粉样蛋白在神经细胞外异常沉积。围绕这两个突破口，包括辉瑞、强生、罗氏、卫材、渤健等很多大型国际医药公司多年来投入大量人力资金开发 AD 药物，但大都以失败告终。
比如，早在 2012 年辉瑞和强生宣布停止针对 bapinuezumab 药物的研发；2018 年，礼来和阿斯利康宣布停止针对 lanabecestat 药物的临床 Ⅲ 期试验；去年 6 月，罗氏宣布其开发的 Aβ 单抗 crenezumab 药物的 Ⅱ 期临床试验失败。
直到去年 9 月，卫材/渤健公布的一项 Ⅲ 期临床试验数据燃起了业界对于 AD 药物的希望，在为期 18 个月的研究中，两家公司联合开发的 Leqembi（lecanemab）使 AD 患者认知能力下降速度减缓了 27%。值得一提的是，这是全球首款在最后临床试验阶段中仍然具有明显抑制 AD 病情发展的药物。
时间回到当下，此次礼来开发的 Donanemab 凭借所取得的临床试验积极结果成为 Leqembi 的有力竞争者。
（来源：卫材）
然而也有一些业内人士持谨慎态度，在他们看来，“鉴于长期以来在阿尔茨海默病药物开发方面几乎没有什么好消息，并且其中也不乏有一些公司存在夸大疗效的可能。此外还需要注意的是，这些积极结果并不代表 Donanemab 可以治愈（或逆转）阿尔茨海默病，即使那些对该药物反应良好的患者也可能随着疾病进展而出现认知功能下降，只是下降速度比未用药前更慢而已。”
日本前五大证券公司之一瑞穗证券在给客户的一份报告中写道，“对比礼来开发的 Donanemab 和卫材/渤健开发的 Leqembi，前者似乎在官方宣称的疗效方面（认知衰退减缓 35%）更具优势，但后者的安全性方面表现更好，这对于使用新药的老年患者而言可能很重要。”整体而言，焦点集中在有效性和安全性两个方面。
有效性方面。据悉，礼来针对 Donanemab 的 Ⅲ 期 TRAILLAZER-ALZ 2 临床试验并不包括低 tau 患者的结果，这是与卫材/渤健 Ⅲ 期 CLARITY-AD 临床试验的一个关键区别。
认知衰退减缓 35% 是礼来从 1182 名中等水平 tau 患者（不包括低水平 tau 患者）统计而来的试验数据，而当扩大到整个试验人群 1736 名患者时，Donanemab 在 18 个月时表现出 29% 的认知衰退减缓，这一数字仅比卫材/渤健在去年 9 月公布的 Ⅲ 期临床试验结果（27%）高出 2%。
安全性方面。瑞穗证券和硅谷银行证券的分析师表示，“Donanemab 的淀粉样蛋白相关成像异常（ARIA）发生率更高，包括两名患者死亡以及一名患者出现 ARIA 事件后死亡，相较之下，卫材/渤健开发的 Leqembi 在安全性方面表现更好。”
具体而言，Donanemab 临床试验中脑肿胀（ARIA-E）和小脑出血（ARIA-H）的发生率分别为 24% 和 31.4%，而 Leqembi 的发生率分别为 12.6% 和 17.3%，其中 ARIA-E 的发生率大约是 Leqembi 试验数据的两倍。同时，Donanemab 的症状性 ARIA 也更高，为 6.1%，而 Leqembi 为 2.8%。此外，卫材/渤健还报告了 ARIA 的合并数据，比率为 21.5%，而礼来发布的结果中并没有这项数据。
与此同时，硅谷银行证券希望在一些项目上获得更多细节，比如 ApoE4 基因携带者的数据，这是阿尔茨海默病的关键风险因素之一，其他细节比如 Donanemab 对比安慰剂相关的临床衰退开始分离的时间、停药率、全 ARIA 率，以及更多 ARIA 与安慰剂的相关信息。
对此，礼来承诺将在阿尔茨海默病协会国际会议上披露更多详细数据。
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