今日，由以色列魏茨曼科学研究所（Weizmann Institute of Science）领衔的一支科研团队发表的一篇癌症研究论文登上了 Science 封面。
研究人员对人类肿瘤微生物组进行了全面分析，研究了乳腺癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌、黑色素瘤、骨癌和脑瘤 7 种癌症类型的 1526 个肿瘤及其邻近的正常组织。发现每种肿瘤都有其独特的微生物组成，乳腺癌肿瘤的微生物组最为多样和丰富。同时，细菌主要存在于癌细胞和免疫细胞中。肿瘤内细菌功能与肿瘤类型、患者吸烟状况以及患者对免疫治疗反应之间存在相关性。
此项研究为进一步探索瘤内细菌与癌细胞和免疫细胞之间的相互作用奠定了基础。
（来源：Science）
肿瘤含有独特的微生物组
共生细菌和其他微生物寄生于人类的皮肤、生殖器、肠道等部位，已被证明可产生多种小分子和代谢物。这些小分子和代谢物对肿瘤的产生、发展和治疗反应都有局部或系统性影响。100 多年前，科学家首次在人类肿瘤中检测到细菌，但由于其生物量（微生物细胞物质的总重量）较低，肿瘤微生物组的表征仍然具有挑战性。
研究人员利用 16S rRNA（核糖体 RNA）的基因测序技术来寻找细菌，辅以显微镜观察和细胞培养，来确认肿瘤内的不同细菌。发现肿瘤内细菌 DNA 阳性的比例在不同的癌症类型中存在差异性（图 1B）。例如，黑色素瘤的 DNA 阳性的比例为 14.3%，乳腺癌、胰腺癌和骨肿瘤的比例则大于 60%。同时，在与外部环境没有直接联系的实体瘤中也检测到细菌 DNA，其中卵巢癌中阳性占比 24.6%，多形性胶质母细胞瘤（GBM）中占比 44.4%。
随后，研究人员对其他数量大于 400 个的瘤细胞样本（该样本代表七种特征性肿瘤类型中的六种）进行染色（与上述 1526 个样品无关），并验证人类肿瘤中细菌的存在。实验结果显示，在所有肿瘤类型中均能检测到细菌 LPS 和 16S rRNA（图 1C），并显示出类似的空间分布（图 1D）。LTA 主要分布在黑素瘤中，而在其他肿瘤中基本上不存在。
A：研究中分析的人类样本数量，包括正常组织样品和肿瘤样品的正常邻近组织（NAT）
B：通过细菌 16S rDNA 、qPCR 评估人肿瘤中细菌 DNA 的存在，红色条代表中位数
C：代表 16S rRNA，LPS 或 LTA 阳性染色的肿瘤比例的热图
D：来自四种人类肿瘤类型的连续切片，用 H＆E，LPS 抗体以及 16S rRNA 的 FISH 探针染色，字母（T）表示源自肿瘤的样品。
随后，研究人员对肿瘤核心病理检查结果显示，LPS 和细菌 16S rRNA 主要存在于癌细胞和免疫细胞中，癌细胞中的细菌 16S rRNA 主要位于细胞质。对于不同的肿瘤类型，细菌的种类也有所不同。
研究人员在不同肿瘤或正常组织类型中检测出 9190 种细菌种类，其中乳腺肿瘤内含有更丰富、更多样化的微生物组。具体而言，在单个乳腺肿瘤样本中平均检测出 16.4 种不同种类的细菌，而在其他肿瘤中细菌种类的的平均值均小于 9（图 2）。
图 2 丨乳腺肿瘤的微生物组比其他肿瘤类型更丰富，更多样化（来源：上述论文）
此外，研究人员还发现肿瘤内细菌编码的代谢功能与某些肿瘤亚型的临床特征有关。
全面了解肿瘤微环境
全世界超过 16% 的癌症是由传染性病原体引起的，此前有很多研究都在不同类型的肿瘤内发现了细菌，比如在 2017 年 Science 刊登的论文显示梭杆菌在结肠癌细胞转移到肝癌细胞的过程中发挥了作用，可能促进癌症转移；去年，德州大学安德森癌症中心（University of Texas MD Anderson Cancer Center，UT MDA）的研究人员发现改变肿瘤免疫微环境或可改善胰腺癌治疗结果。但还没有一项研究对这些细菌进行全面、系统地分析鉴定。
而这项研究是迄今为止最为严密和全面的调查研究。
这为之后的研究提出了更多的问题。如，这些细菌的多样性和生理状态是否足以构成一个 “微生物区”（microbiota）？瘤内细菌是否会相互交流？瘤内细菌是在肿瘤早期就存在的，还是随着肿瘤微环境的改变而后来的？
在单一平台研究多种肿瘤类型，便于对不同类型的肿瘤进行比较，并发现不同癌症类型与特定微生物标记之间的联系。
尽管研究人员的数据和研究结果无法确定肿瘤内细菌是否在癌症发展过程中起到决定性作用，还是仅仅反映了肿瘤的感染情况。但此项研究可以进一步探索瘤内细菌与癌细胞和免疫细胞之间的相互作用。研究人员推测，控制肿瘤微生物组或许也能影响肿瘤免疫和免疫疗法的反应，就像控制肠道微生物组被证实可以影响肿瘤对免疫检查点阻断治疗的反应一样。
图 | 癌症中的微生物群（来源：Science）
Science 为这篇论文做了专文解读，文中指出，控制瘤内细菌可能没那么简单。目前的微生物群调节主要依赖于饮食、药物和微生物干扰。目前尚不清楚瘤内细菌是完全依赖于饮食底物还是宿主转化的营养物质。如果是靶向瘤内细菌的药物的话，对药物递送也提出了很大的挑战，或许可以使用 ADC 药物或者其他专门针对细菌的方法。
尽管此项研究在区分低丰度细菌和污染的可靠性上受到了质疑，但无可否认的是，全面了解肿瘤微环境将是迈向癌症治疗的关键一步，可能会开启下一轮的精准癌症诊断和治疗。
参考：
https://science.sciencemag.org/content/368/6494/973
https://science.sciencemag.org/content/368/6494/938.summary
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